Fase I: Vandetanib más capecitabina, oxaliplatino y bevacizumab para el cáncer colorrectal metastásico.

Criterios de inclusión:

• Firma del consentimiento informado.
• Sexo femenino y/o masculino, mayores de 18 años.
• Prueba de embarazo negativa en mujeres con potencial de fertilidad.
• Adenocarcinoma de colon o recto confirmado histológica o citológicamente.
• Los pacientes con antecedentes de adenocarcinoma colorrectal tratados con resección quirúrgica que desarrollan evidencia radiológica o clínica de cáncer metastásico no requieren una confirmación histológica o citológica separada de la enfermedad metastásica, a menos que haya transcurrido un intervalo de > 5 años entre la cirugía primaria y el desarrollo de la enfermedad metastásica. Los clínicos deben considerar la biopsia de las lesiones para establecer el diagnóstico de adenocarcinoma colorrectal metastásico si existe una ambigüedad clínica importante con respecto a la naturaleza o el origen de las metástasis aparentes.
• Una lesión primaria o metastásica medible en al menos una dimensión según los criterios RECIST dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio.
• Estado funcional de la OMS de 0-2.
• Valores de laboratorio ≤ 2 semanas antes de la aleatorización:

Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 x 10^9/L (≥ 1500/mm^3) Plaquetas (PLT) ≥ 100 x 10^9/L (≥ 100.000/mm^3) Hemoglobina (Hgb) ≥ 9 g/dL Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN Bilirrubina sérica ≤ 1,5 x LSN Aspartato aminotransferasa (AST/SGOT) y alanina aminotransferasa (ALT/SGPT) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN si hay metástasis hepáticas). Nota: la colangiopancreatografía retrógrada endoscópica (CPRE) o la colocación percutánea de un stent pueden utilizarse para normalizar las pruebas de función hepática.

Negativo o en trazas para proteinuria según la lectura con tira reactiva O, si la documentación muestra un resultado de +1 para proteínas en la lectura con tira reactiva, entonces la proteína total en orina ≤ 500 mg y la depuración de creatinina medida (DPCr) ≥ 50 ml/min a partir de una recolección de orina de 24 horas.

• Esperanza de vida > 12 semanas.

Criterios de exclusión:

• Resultados de laboratorio:

Bilirrubina sérica > 1,5 veces el límite superior del rango de referencia (LSNR) Creatinina sérica > 1,5 veces LSNR o depuración de creatinina ≥ 50 ml/min (calculada mediante la fórmula de Cockcroft-Gault). Potasio < 4,0 mmol/L a pesar de la suplementación; calcio sérico (ionizado o ajustado para la albúmina) o magnesio fuera del rango normal a pesar de la suplementación.

Alanina aminotransferasa (ALT) o aspartato aminotransferasa (AST) > 2,5 veces LSNR o fosfatasa alcalina (ALP) > 2,5 veces LSNR, o > 5 veces LSNR si, a juicio del investigador, se considera que está relacionada con metástasis hepáticas.

• Evidencia de enfermedad sistémica grave o no controlada o cualquier condición concurrente que, en opinión del investigador, haga que no sea deseable que el paciente participe en el ensayo o que ponga en peligro el cumplimiento del protocolo.
• Evento cardíaco clínicamente significativo, como infarto de miocardio; clasificación de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) de enfermedad cardíaca ≥ 2 dentro de los 3 meses previos a la inclusión; o presencia de enfermedad cardíaca que, en opinión del investigador, aumente el riesgo de arritmia ventricular.
• Antecedentes de arritmia (contracciones ventriculares prematuras (CVP) multifocales, bigeminismo, trigeminismo, taquicardia ventricular o fibrilación auricular no controlada) que sea sintomática o requiera tratamiento (grado 3 de la CTCAE) o taquicardia ventricular sostenida asintomática. La fibrilación auricular controlada con medicación no está excluida.
• Antecedentes de prolongación del intervalo QTc como resultado de otros medicamentos que requirieron la interrupción de ese medicamento.
• Síndrome de QT largo congénito o familiar de primer grado con muerte súbita inexplicable antes de los 40 años.
• Presencia de bloqueo de rama izquierda del haz de His (BRIHH).
• QTc con la corrección de Bazett que no se puede medir o < 480 mseg en el ECG de cribado. Si un paciente tiene un QTc ≥ 480 mseg en el ECG de cribado, el ECG de cribado se puede repetir dos veces (con un intervalo de al menos 24 horas). El QTc promedio de los tres ECG de cribado debe ser < 480 mseg para que el paciente sea elegible para el estudio.
• Cualquier medicamento concomitante que pueda causar prolongación del intervalo QTc, inducir torsades de pointes o inducir la función del CYP3A4.
• Hipertensión no controlada con terapia médica (presión arterial sistólica mayor de 160 mm Hg o presión arterial diastólica mayor de 100 mm Hg).
• Diarrea activa que pueda afectar la capacidad del paciente para absorber el vandetanib o tolerar la diarrea.
• Mujeres que estén embarazadas o amamantando.
• Neoplasias previas o actuales de otras histologías en los últimos 5 años, con la excepción del carcinoma in situ del cuello uterino y el carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel adecuadamente tratado.
• Administración de cualquier agente de investigación dentro de los 30 días previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Última dosis de quimioterapia previa interrumpida hace menos de 4 semanas antes del inicio de la terapia del estudio.
• Última radioterapia en las últimas 4 semanas antes del inicio de la terapia del estudio, excepto radioterapia paliativa.
• Cualquier toxicidad no resuelta mayor que el grado 1 de la CTC de la terapia antitumoral previa.
• Participación o aleatorización previa en el tratamiento en el presente estudio.
• Cirugía mayor en las últimas 4 semanas o incisión quirúrgica que no ha cicatrizado por completo antes de comenzar la terapia del estudio.