Naproxeno en la prevención del cáncer colorrectal con deficiencia en la reparación de errores de emparejamiento del ADN en pacientes con síndrome de Lynch.

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener síndrome de Lynch definido como el cumplimiento de cualquiera de los siguientes:

• "Síndrome de Lynch con mutación positiva": portadores o portadores obligados (según el árbol genealógico) de una mutación patógena en uno de los genes de reparación del desajuste del ADN (MMR) (es decir, *mutL homolog 1* \[*MLH1*], *mutS homolog 2* \[*MSH2*]/molécula de adhesión celular epitelial \[*EPCAM*], *mutS homolog 6* \[*MSH6*] o *PMS2 postmeiotic segregation increased 2* \[*S. cerevisiae*] \[*PMS2*]) o
• "Síndrome de Lynch sin mutación": pacientes con antecedentes personales de una lesión premaligna deficiente en MMR no esporádica (es decir, pólipo) o un tumor maligno deficiente en MMR no esporádico (donde "deficiente en MMR no esporádico" se define por: inestabilidad de microsatélites alta mediante inmunohistoquímica o pruebas de inestabilidad de microsatélites \[MSI] o ambas, pero sin evidencia de metilación del promotor de *MLH1* en los casos con pérdida de *MLH1* y *PMS2*, y/o sin evidencia de mutación del gen *v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B* \[*BRAF*] en los casos con pérdida de *MLH1* y *PMS2*), pero las pruebas genéticas de MMR en células germinales mostraron una variante de significado desconocido o un resultado negativo para mutaciones, o se negaron a realizarse pruebas genéticas de MMR en células germinales.
• Los participantes no deben presentar evidencia de enfermedad maligna activa/recurrente durante 6 meses.
• Los participantes deben haber transcurrido al menos 6 meses desde cualquier tratamiento previo dirigido al cáncer (como resección quirúrgica, quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal o radiación).
• Los participantes deben tener un colon distal y/o mucosa rectal accesibles endoscópicamente (es decir, los participantes deben tener al menos una parte del colon descendente/sigmoide y/o el recto intactos).
• Los participantes deben consentir en someterse a un estándar de atención inferior para la endoscopia gastrointestinal (GI) (sigmoidoscopia flexible o colonoscopia) con biopsias y una sigmoidoscopia flexible con biopsias que se realizarán con una separación de 6 meses (+14 días).
• Los participantes deben consentir en abstenerse de usar aspirina o antiinflamatorios no esteroideos (AINE) o inhibidores de la ciclooxigenasa (COX) durante la duración del ensayo.
• Estado funcional según la escala del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 1 (Karnofsky ≥ 70%).
• Hemoglobina ≥ 10 g/dL o hematocrito ≥ 30%.
• Recuento de leucocitos ≥ 3.000/microlitro.
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/microlitro.
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/microlitro.
• Creatinina ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional (O tasa de filtración glomerular \[TFG] > 30 ml/min/1,73 m²).
• Bilirrubina total ≤ 2 veces el LSN institucional.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa oxaloacética glutámica sérica \[SGOT]) ≤ 2,5 veces el LSN institucional.
• Alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámica pirúvica sérica \[SGPT]) ≤ 2,5 veces el LSN institucional.
• Los efectos del naproxeno en el feto humano en desarrollo a la dosis terapéutica recomendada son desconocidos; por esta razón y porque se sabe que los AINE son teratogénicos, las mujeres en edad fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (hormonales o de barrera) durante la duración de la participación en el estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada en el momento de la inclusión en el estudio o durante su participación en este estudio, debe informar a su médico del estudio de inmediato; las mujeres en edad fértil deben aceptar someterse a pruebas de embarazo iniciales y premedicación.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Individuos que recibieron aspirina, AINE o inhibidores de la COX de cualquier tipo durante más de 3 días (> 3 días) en cualquier momento dentro de las 2 semanas previas a la visita de evaluación inicial; los individuos que toman aspirina con fines cardioprotectores no serán elegibles.
• Individuos que se han sometido a proctocolectomía total (es decir, extirpación de todo el colon y el recto).
• Individuos con úlcera gastroduodenal activa en los 5 años anteriores.
• Individuos con antecedentes de sangrado gastrointestinal dependiente de transfusiones, perforación gastrointestinal u obstrucción gastrointestinal; si cualquiera de estos eventos se debió a una neoplasia del tracto GI y la neoplasia se ha eliminado desde entonces, el paciente es elegible.
• Individuos con antecedentes de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular, injerto de derivación coronaria o revascularización coronaria invasiva en los 5 años anteriores.
• Los individuos que toman los medicamentos que se enumeran a continuación no podrán ser aleatorizados a menos que estén dispuestos a suspender los medicamentos (y posiblemente cambiar a medicamentos alternativos no excluidos para tratar las mismas afecciones) al menos 7 días antes de comenzar el naproxeno o el placebo en este estudio; se puede obtener una consulta con el médico de atención primaria del participante, pero no es obligatoria; el uso de los siguientes medicamentos o clases de medicamentos está prohibido durante el tratamiento con naproxeno/placebo:

• Agentes de investigación
• AINE: como aspirina, ketorolaco y otros AINE
• Inhibidores de la COX-2: como celecoxib, rofecoxib y otros inhibidores de la COX-2
• Agentes antiplaquetarios: como aspirina, clopidogrel, ticlopidina, dipiridamol, abciximab, tirofiban, eptifibatida y prasugrel
• Anticoagulantes:

• Heparina
• Heparinoides: como fondaparinux, danaparoid y otros heparinoides
• Heparinas de bajo peso molecular: como enoxaparina, dalteparina, parnaparina, reviparina, tinzaparina, ardeparina, certoparina, lepirudina, bivalirudina
• Otros anticoagulantes: argatroban, apixaban, dabigatrán, rivaroxabán, warfarina, acenocumarol, dicumarol, fenindiona y otros anticoagulantes
• Litio
• Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y norepinefrina: milnaciprán, fluoxetina, paroxetina, nefazodona, citalopram, clovoxamina, escitalopram, flesinoxán, femoxetina, duloxetina, venlafaxina, vilazodona, sibutramina, desvenlafaxina
• Anticonvulsivos: fenitoína, paraldehído, ácido valproico, carbamazepina, trimetadiona, fenobarbital, diazepam, clormetiazol, mefenitoína, etotoína, parametadiona, fenacemida, mefobarbital, oxcarbazepina, zonisamida, piracetam, vigabatrina, felbamato, gabapentina, beclamida, fosphenitoína, estiripentol, tiagabina, topiramato, pregabalina, lacosamida, rufinamida, caramifeno
• Antibióticos y antimicóticos:

• Fluoroquinolonas: como ofloxacina, norfloxacina, levofloxacina
• Otros agentes: teriflunomida, ciclosporina, tacrolimus, ginkgo, gossypol, meadowsweet, feverfew, beta glucano, pentosano, pentoxifilina, cilostazol, erlotinib, pemetrexed, metotrexato, pralatrexato
• Individuos con insuficiencia renal o insuficiencia renal no controlada.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas al naproxeno.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, hipertensión no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Mujeres embarazadas, en período de lactancia o en edad fértil que no estén dispuestas a utilizar un método anticonceptivo fiable; las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque el naproxeno/AINE es un agente con potencial teratogénico o abortivo; debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con naproxeno, la lactancia debe suspenderse si la madre recibe tratamiento con naproxeno.