Irinotecán y cetuximab, con o sin bevacizumab, en el tratamiento de pacientes con cáncer colorrectal localmente avanzado o metastásico con RAS tipo salvaje que no puede ser tratado con cirugía.

Criterios de inclusión:

• Cáncer colorrectal metastásico o localmente avanzado (irresecable) con confirmación histológica de adenocarcinoma
• Enfermedad medible
• Tumor RAS de tipo salvaje; Nota: no se requiere evidencia de expresión de EGFR en el tumor
• Fracaso previo de al menos un régimen de quimioterapia que contenga fluoropirimidina e irinotecán para la enfermedad metastásica; Nota: el fracaso previo se define como progresión de la enfermedad durante el tratamiento o dentro de las 6 semanas posteriores a la última dosis de irinotecán; el fracaso para esta evaluación se define como cualquier aumento del tamaño de la(s) lesión(es) medible(s) o la aparición de cualquier lesión nueva; un aumento aislado del marcador tumoral no es suficiente para definir el fracaso; los pacientes pueden haber recibido irinotecán en cualquier línea de terapia previa
• Tratamiento con bevacizumab en al menos una línea de terapia previa para la enfermedad metastásica
• Prueba de embarazo en suero u orina negativa realizada ≤ 7 días antes del registro, solo para mujeres en edad fértil
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG): 0 o 1
• Bilirrubina sérica total ≤ límite superior normal (LSN) institucional, obtenida ≤ 14 días antes de la aleatorización
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm³ obtenido ≤ 14 días antes de la aleatorización
• Recuento de plaquetas ≥ 100.000/mm³ obtenido ≤ 14 días antes de la aleatorización
• Hemoglobina ≥ 9,0 g/dL (la hemoglobina puede ser corregida mediante transfusión), obtenida ≤ 14 días antes de la aleatorización
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 x LSN (≤ 5 x LSN para los sujetos con afectación hepática de su cáncer), obtenida ≤ 14 días antes de la aleatorización
• Creatinina dentro de los límites normales institucionales O aclaramiento de creatinina ≥ 60 mL/min/1,73 m² para pacientes con niveles de creatinina superiores al límite normal institucional, obtenido ≤ 14 días antes de la aleatorización
• Proteína en orina ≤ 1+, obtenida ≤ 14 días antes del registro

• Los pacientes en los que se detecte ≥ 2+ de proteinuria deben tener una relación proteína/creatinina en orina aislada (RPCO) < 1,0
• Tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ≤ 1 x LSN institucional y razón normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5, a menos que el participante esté recibiendo terapia anticoagulante a dosis completa, obtenido ≤ 14 días antes de la aleatorización; los pacientes que reciben anticoagulación a dosis completa son elegibles si se cumplen los siguientes criterios:

• El paciente tiene una RNI dentro del rango (generalmente de 2 a 3) con una dosis estable de warfarina u otro anticoagulante ≤ 14 días o está recibiendo una dosis estable de heparina de bajo peso molecular
• El paciente no tiene sangrado activo ni afección patológica que conlleve un alto riesgo de sangrado (es decir, tumor que afecta a los vasos sanguíneos principales o várices conocidas)
• Los pacientes que reciben agentes antiplaquetarios son elegibles; además, los pacientes que toman aspirina profiláctica diaria o anticoagulantes para la fibrilación auricular son elegibles
• Esperanza de vida > 3 meses
• Proporcionar consentimiento informado por escrito
• Estar dispuesto a proporcionar muestras de sangre para fines correlativos y de investigación obligatorios
• Estar dispuesto a proporcionar muestras de tejido y sangre para fines de almacenamiento obligatorios
• Cualquier cirugía mayor o biopsia abierta completada ≥ 4 semanas antes de la aleatorización
• Cualquier cirugía menor o biopsia con aguja completada ≥ 1 semana antes de la aleatorización y el paciente debe haberse recuperado por completo del procedimiento; Nota: la inserción de un dispositivo de acceso vascular no se considera cirugía mayor ni menor

Criterios de exclusión:

• Presencia de una mutación RAS en los exones 2, 3 o 4 de KRAS o NRAS (los pacientes con mutaciones en los exones 2, 3 o 4 de KRAS y/o NRAS están excluidos)
• Tratamiento previo con cetuximab o panitumumab
• Intolerancia previa a irinotecán y/o bevacizumab a pesar de la reducción de la dosis
• Metástasis cerebrales o del sistema nervioso central (SNC) conocidas o sospechadas, o meningitis carcinomatosa
• Infección activa no controlada, incluida la hepatitis B, la hepatitis C
• Terapia antitumoral concurrente, incluidos los agentes de quimioterapia, los agentes dirigidos o los agentes biológicos que no se especifican de otro modo en este protocolo
• Terapia antitumoral ≤ 14 días antes de la aleatorización
• Radioterapia previa en > 25% de la médula ósea; Nota: la quimiorradiación estándar para el cáncer de recto no excluirá al sujeto del protocolo del estudio
• Radioterapia ≤ 2 semanas antes de la aleatorización
• Cualquiera de los siguientes:

• Mujeres embarazadas
• Mujeres en período de lactancia
• Hombres o mujeres en edad fértil que no estén dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados
• Enfermedades sistémicas comórbidas u otras enfermedades concurrentes graves, antecedentes de cualquier trastorno psiquiátrico o adictivo, o anomalías de laboratorio que, a juicio del investigador, hagan que el paciente no sea adecuado para participar en este estudio o interfieran significativamente con la evaluación adecuada de la seguridad y la toxicidad de los regímenes prescritos
• Pacientes con infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) conocida
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca, fibrosis pulmonar o neumonitis intersticial sintomática, o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que, en opinión del investigador, puedan aumentar los riesgos asociados con la participación en el estudio o el tratamiento del estudio, o que puedan interferir con la realización del estudio o la interpretación de los resultados del estudio
• Recibir cualquier otro agente de investigación que se considere un tratamiento para el tumor primario
• Otra neoplasia maligna activa ≤ 3 años antes del registro; EXCEPCIONES: cáncer de piel no melanoma, neoplasia intraepitelial prostática sin evidencia de cáncer de próstata, carcinoma lobulillar in situ en una mama o carcinoma in situ del cuello uterino que haya sido tratado
• Antecedentes de neoplasia maligna previa para la cual el paciente está recibiendo otro tratamiento específico para su cáncer
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a irinotecán, cetuximab y/o bevacizumab que llevaron a la interrupción de esos agentes
• Antecedentes significativos de eventos hemorrágicos o diátesis hemorrágica preexistente ≤ 6 meses de la aleatorización (a menos que la fuente del sangrado haya sido resecada)
• Antecedentes de perforación gastrointestinal ≤ 12 meses antes de la aleatorización
• Trastornos predisponentes del colon o del intestino delgado en los que los síntomas no están controlados, como lo indica el patrón basal de > 3 deposiciones blandas al día en sujetos sin colostomía o ileostomía; los sujetos con colostomía o ileostomía pueden ser incluidos a discreción del investigador
• Eventos trombóticos arteriales ≤ 6 meses antes de la aleatorización; Nota: esto incluye accidente isquémico transitorio (AIT), accidente cerebrovascular (ACV), angina inestable o angina que requiera intervención quirúrgica o médica en los últimos 6 meses, o infarto de miocardio (IM)
• Enfermedad arterial periférica clínicamente significativa (por ejemplo, claudicación con < 1 bloque) o cualquier otro evento trombótico arterial
• Herida, úlcera o fractura ósea grave o que no cicatriza
• Antecedentes de hipertensión no bien controlada (≥ 160/90) a pesar de estar en un régimen de terapia antihipertensiva
• Evidencia del síndrome de Gilbert o homocigosidad conocida para el alelo UGT1A1\*28 (no se requiere una evaluación especial)