Terapia con vacunas y pembrolizumab en el tratamiento de pacientes con tumores sólidos que no han respondido a terapias previas.

Criterios de inclusión:

• Dado que las mutaciones de p53 se producen en una amplia variedad de tipos de tumores, este es un estudio de histología mixta para tumores incurables; los sujetos con los siguientes tumores sólidos son elegibles para el cribado: cáncer de pulmón de células no pequeñas, carcinoma de células escamosas de cabeza y cuello, carcinoma hepatocelular, carcinoma de células renales, melanoma, vejiga, sarcoma de tejidos blandos, cáncer de mama triple negativo y carcinoma colorrectal que presente inestabilidad de microsatélites y cáncer de páncreas.
• Tumores sólidos avanzados (irresecables): los pacientes deben haber fracasado o ser intolerantes a al menos una línea de terapia estándar o rechazar el tratamiento estándar.
• Estado funcional: los pacientes deben tener un estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).
• Consentimiento informado: todos los sujetos deben tener la capacidad de comprender y la voluntad de firmar un formulario de consentimiento aprobado por una Junta de Revisión Institucional (IRB).
• Recuento absoluto de neutrófilos: ≥ 1.500/µl.
• Plaquetas ≥ 100.000/µl.
• Nivel de hemoglobina: debe ser superior a 9 g/dL.
• Función renal: aclaramiento de creatinina calculado o medido ≥ 50 ml/min y/o creatinina sérica ≤ 1,6 mg/dL.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior normal institucional.
• Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 3 veces el límite superior normal institucional (AST y ALT ≤ 5 veces el límite superior normal institucional, si hay evidencia de metástasis hepática).
• Confirmación de la participación de p53: los pacientes con sobreexpresión de p53 mediante inmunohistoquímica (≥ 10 % de las células dentro del tumor que muestran tinción positiva) o aquellos con una mutación de p53 determinada por el análisis mutacional del tejido tumoral serán elegibles; los pacientes con exposición previa a vacunas basadas en p53 serán elegibles.
• Acuerdo para utilizar anticoncepción adecuada: las mujeres en edad fértil deben utilizar anticoncepción antes de la inclusión en el estudio y durante seis meses después de la participación en el estudio; los hombres sexualmente activos cuyas parejas sean mujeres en edad fértil deben utilizar preservativos.

Criterios de exclusión:

• Los pacientes no pueden estar recibiendo ningún otro agente experimental o radioterapia.
• Embarazo: las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio; si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en el ensayo, debe informar a su médico tratante de inmediato; las mujeres que estén embarazadas o amamantando están excluidas.
• Pacientes con metástasis cerebrales conocidas.
• Radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio.
• Los pacientes con exposición previa a anti-PD-1 o anti-PDL-1 no serán elegibles.
• Antecedentes de alergia a proteínas de huevo.
• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a los agentes administrados hace más de 4 semanas.
• Uso concomitante de corticosteroides sistémicos (se permiten corticosteroides nasales, esteroides inhalados, esteroides de reemplazo adrenal y esteroides tópicos).
• Antecedentes de inmunodeficiencia o enfermedad autoinmune: los pacientes con antecedentes de inmunodeficiencia, incluidos los trasplantes de órganos y el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), no serán elegibles.
• Los pacientes con antecedentes de enfermedad autoinmune también serán excluidos, específicamente aquellos con cualquier enfermedad autoinmune activa o una afección que requiera corticosteroides sistémicos; las excepciones a esto son los sujetos con vitíligo y diabetes mellitus tipo I, que podrán ser incluidos.
• Pacientes con antecedentes de reacciones adversas graves mediadas por el sistema inmunitario con ipilimumab: esto se definirá como cualquier toxicidad de grado 4 que requiera tratamiento con corticosteroides (más de 10 mg/día de prednisona o dosis equivalente) durante más de 12 semanas.
• Los pacientes con antecedentes de enfermedad cardíaca están excluidos; se incluye la electrocardiografía basal y la evaluación de la troponina sérica (I) en los exámenes de cribado; los sujetos en los que estos análisis son anormales (electrocardiograma [ECG] excluyendo bloqueo de rama de haz de primer grado, bradicardia sinusal, taquicardia sinusal o cambios inespecíficos de la onda T, troponina sérica ≥ grado 2) no son elegibles.
• Falta de cumplimiento: si, en opinión del investigador, un sujeto puede ser incapaz de cumplir con los requisitos de seguimiento de seguridad del estudio, será excluido.