Estudio de fase 1b/2 de escalada de dosis de entinostat en combinación con pembrolizumab en cáncer de pulmón no microcítico (CPNM), con cohortes de expansión en CPNM, melanoma y cáncer colorrectal (CCR).

Criterios de inclusión:

Participantes con CPNCP:

1. Presenta CPNCP recurrente o metastásico confirmado histológica o patológicamente.

2. Si tiene adenocarcinoma, debe haberse realizado previamente pruebas para detectar reordenamientos del gen de la quinasa de linfoma anaplásico (ALK) y mutaciones del receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), y los resultados deben estar disponibles para su recopilación en este estudio, y, si son positivos, debe haber recibido tratamiento previo con terapia dirigida al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR) o ALK.

3. Recibió al menos 1 régimen de quimioterapia en el entorno avanzado/metastásico y experimentó una enfermedad progresiva documentada e inequívoca según RECIST 1.1 o evaluación clínica. Se aplican requisitos adicionales relacionados con los tratamientos previos y pueden haber dependido del estado mutacional.

4. Los participantes con CPNCP incluidos en la Cohorte 1 de la Fase de Expansión no deben haber recibido previamente tratamiento con un anticuerpo bloqueador de PD-1/PD-L1.

Participantes en la Fase de Expansión, Cohortes 2 (CPNCP) y 3 (Melanoma):

5. Recibió previamente tratamiento con un anticuerpo bloqueador de PD-1/PD-L1 y experimentó una progresión radiográfica documentada e inequívoca de la enfermedad según irRECIST, o criterios similares, durante o dentro de las 12 semanas posteriores a la última dosis de dicho tratamiento. Los participantes deben haber recibido al menos 6 semanas de terapia PD-1/PD-L1 para la Cohorte 2 y al menos 8 semanas de terapia PD-1/PD-L1 para la Cohorte 3.

Participantes con Melanoma:

6. Además de haber recibido previamente tratamiento con un anticuerpo bloqueador de PD-1/PD-L1, presenta un diagnóstico de melanoma irresecable o metastásico confirmado histológica o citológicamente y experimentó una enfermedad progresiva inequívoca durante el tratamiento con un inhibidor de la serina/treonina-proteína quinasa B-Raf (BRAF) si tiene una mutación BRAF V600 positiva. El tratamiento con un inhibidor de BRAF puede ocurrir después del tratamiento con el inhibidor del punto de control inmunitario.

Participantes en la Fase de Expansión, Cohorte 4 (CCR):

7. Recibió al menos 1 régimen de quimioterapia en el entorno avanzado/metastásico y experimentó una enfermedad progresiva documentada e inequívoca según RECIST 1.1 o evaluación clínica. Debe tener un cáncer de colon con reparación de errores de apareamiento (mismatch repair) funcional, determinado mediante inmunohistoquímica para las proteínas de reparación de errores de apareamiento o mediante una prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) para la inestabilidad de microsatélites. Los participantes con CCR incluidos en la Cohorte 4 no deben haber recibido previamente tratamiento con un anticuerpo bloqueador de PD-1/PD-L1 (es decir, pembrolizumab, nivolumab, MEDI4736 o GNE PDL1 [MPDL3280A]).

Todos los participantes:

8. Tiene 18 años o más el día en que se obtiene el consentimiento informado por escrito.

9. Si tiene metástasis cerebrales, debe tener un estado neurológico estable después de la terapia local durante al menos 4 semanas sin el uso de esteroides o con una dosis estable o decreciente de ≤10 miligramos (mg) diarios de prednisona (o equivalente), y debe estar sin disfunción neurológica que dificulte la evaluación de los efectos adversos neurológicos y otros.

10. Evidencia de enfermedad localmente recurrente o metastásica basada en estudios de imagen dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio:

• Al menos 1 lesión medible ≥20 mm mediante técnicas convencionales o ≥10 mm mediante tomografía computarizada (TC) helicoidal o resonancia magnética (RM), y la última imagen se realizó dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. Si solo hay 1 lesión medible y está ubicada en un campo previamente irradiado, debe haber demostrado una progresión inequívoca según RECIST, versión 1.1.

11. Si recibe radioterapia, debe tener un período de suspensión de 2 semanas después de la finalización del tratamiento antes de recibir la primera dosis del fármaco del estudio y debe seguir teniendo al menos 1 lesión medible, según el criterio anterior.

12. Estado funcional ECOG de 0 o 1.

13. Presenta una función renal y hepática aceptable y un estado hematológico y de coagulación estable.

14. Las participantes deben estar embarazadas. Si una participante tiene potencial de fertilidad, debe aceptar utilizar métodos anticonceptivos eficaces, según se define en el protocolo, durante el estudio y durante 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

15. Si es hombre, acepta utilizar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis del fármaco del estudio hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

16. Se ha resuelto el efecto tóxico de la quimioterapia previa más reciente hasta el grado 1 o menos (excepto la alopecia). Si el participante se sometió a una cirugía mayor o radioterapia de >30 Gray (Gy), debe haberse recuperado de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención.

17. Está dispuesto a que se recojan muestras de tumor fresco durante el cribado y en otros momentos designados como obligatorios, según el Cronograma de las Evaluaciones del Estudio.

18. Es capaz de comprender y dar su consentimiento informado por escrito y cumplir con los procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión:

Los participantes que cumplan alguno de los siguientes criterios no son elegibles para participar en el estudio:

1. Diagnóstico de inmunodeficiencia o recepción de terapia sistémica con esteroides (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio. El uso de dosis fisiológicas de corticosteroides puede ser aprobado después de consultar con el patrocinador.

2. Enfermedad autoinmune activa que haya requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con fármacos modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo de corticosteroides fisiológicos para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico.

3. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI).

4. Alergia a la benzamida o a los componentes inactivos del entinostat.

5. Antecedentes de alergias a cualquier ingrediente activo o inactivo del pembrolizumab o hipersensibilidad grave (≥Grado 3) al pembrolizumab.

6. Antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del participante durante toda la duración del estudio o no sea lo mejor para el paciente, en opinión del investigador tratante, incluyendo, entre otros:

• Infarto de miocardio o eventos tromboembólicos arteriales dentro de los 6 meses anteriores a la línea de base o angina grave o inestable, enfermedad de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) Clase III o IV, o un intervalo QTc > 470 milisegundos (mseg).
• Insuficiencia cardíaca o hipertensión no controladas, diabetes mellitus no controlada o infección sistémica no controlada.
• Otra neoplasia maligna conocida adicional que está progresando o requiere tratamiento activo (excluyendo el carcinoma basocelular o el carcinoma de células escamosas de la piel, la neoplasia intraepitelial del cuello uterino (CIN)/carcinoma in situ del cuello uterino o el melanoma in situ, o el carcinoma ductal in situ de la mama) que haya sido tratado adecuadamente. Los antecedentes de otros cánceres son permitidos, siempre y cuando no haya enfermedad activa en los últimos 5 años.
• Antecedentes de (neumonitis no infecciosa) que requirió esteroides o neumonitis actual.
• Infección activa que requiere terapia sistémica.
• Metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis carcinomatosas.

Nota: Los participantes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen [utilizando la misma modalidad de imagen para cada evaluación, ya sea RM o TC] durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a la línea de base), no tengan evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y no estén utilizando esteroides durante al menos 2 semanas antes de la primera dosis del fármaco del estudio o estén en una dosis estable o decreciente de ≤10 mg diarios de prednisona (o equivalente). Esta excepción no incluye la metástasis carcinomatosa, que se excluye independientemente de la estabilidad clínica.

7. Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del estudio.

8. Actualmente participa y recibe terapia de estudio o ha participado en un estudio de un agente de investigación y ha recibido terapia de estudio o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento.

9. Recibió una vacuna de virus vivos dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento.

10. Anticuerpo monoclonal (mAb) antitumoral previo dentro de las 4 semanas anteriores a la línea de base o que no se haya recuperado (es decir, ≤Grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debido a los agentes administrados hace más de 4 semanas.

11. Quimioterapia previa, terapia dirigida con moléculas pequeñas o radioterapia dentro de las 2 semanas anteriores a la línea de base del estudio o que no se haya recuperado (es decir, ≤Grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debido a un agente administrado previamente.

Nota: Los participantes con ≤Grado 2 de neuropatía o ≤Grado 2 de alopecia son una excepción a este criterio y pueden ser elegibles para el estudio.

Nota: Si el participante se sometió a una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia.

12. Recibió una transfusión de productos sanguíneos (incluidos plaquetas o glóbulos rojos) o la administración de factores estimulantes de colonias (incluido el factor estimulante de colonias de granulocitos [G-CSF], el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos [GM-CSF] o la eritropoyetina recombinante) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.

13. Actualmente recibe tratamiento con cualquier otro agente que figure en la lista de medicamentos prohibidos, como el ácido valproico, u otros agentes contra el cáncer sistémicos dentro de los 14 días de la primera dosis del tratamiento.

14. Si es mujer, está embarazada, amamantando o tiene intención de concebir, o si es hombre, tiene intención de tener hijos dentro del período previsto del estudio, comenzando con la visita de selección hasta 120 días después de la última dosis del fármaco del estudio.

15. Antecedentes conocidos de virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos anti-VIH 1/2).

16. Hepatitis B activa conocida (por ejemplo, antígeno de superficie de la hepatitis B positivo) o hepatitis C (por ejemplo, ácido ribonucleico del virus de la hepatitis C [cualitativo]).

17. Para la cohorte de expansión de CCR, no tiene antecedentes de obstrucción intestinal maligna que requiera hospitalización en los 6 meses anteriores a la inscripción.

18. Para la cohorte de expansión de CCR, tiene antecedentes de ascitis no controlada, definida como ascitis sintomática y/o paracentesis repetidas para el control de los síntomas en los últimos 3 meses.