Regorafenib más 5-fluorouracilo/leucovorina después de la progresión en el cáncer colorrectal metastásico (mCRC).

Criterios de inclusión:

1. mCRC con progresión previa tras la administración de quimioterapia combinada estándar con múltiples fármacos y regorafenib como monoterapia estándar aprobada. La progresión previa con regorafenib es obligatoria para la inclusión en este estudio clínico. Los regímenes previos pueden incluir FOLFOX +/- bevacizumab, FOLFIRI +/- bevacizumab o +/- cetuximab (si KRAS es de tipo salvaje) o panitumumab (si KRAS es de tipo salvaje). Otros regímenes previos pueden incluir 5-FU o capecitabina +/- bevacizumab, irinotecán +/- cetuximab o panitumumab, FOLFIRI +/- ziv-aflibercept o ramucirumab.

2. Los pacientes tratados con oxaliplatino en un entorno adyuvante deben haber presentado progresión durante o dentro de los 6 meses posteriores a la finalización de la terapia adyuvante. Los pacientes que presenten progresión más de 6 meses después de la finalización del tratamiento adyuvante con oxaliplatino deben recibir un nuevo tratamiento. También se permitirá la inclusión en el estudio de pacientes que hayan interrumpido el tratamiento estándar debido a una toxicidad inaceptable que requiera la interrupción del tratamiento y que impida un nuevo tratamiento con el mismo fármaco antes de la progresión de la enfermedad.

3. Los pacientes que hayan recibido previamente quimioterapia deben tener un período de al menos 4 semanas entre la última dosis de la quimioterapia previa y la primera dosis en este estudio clínico. Los pacientes que hayan recibido previamente tratamientos biológicos, como Avastin, Zaltrap, Erbitux y Vectibix, deben tener un período de al menos 6 semanas entre la última dosis de la quimioterapia previa y la primera dosis en este estudio clínico.

4. Enfermedad metastásica medible que sea refractaria.

5. Estado funcional según la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1.

6. Se incluyen los pacientes independientemente de su estado de KRAS/NRAS, BRAF, p53 o inestabilidad de microsatélites (MSI).

7. Edad ≥ 18 años.

8. Esperanza de vida de al menos 8 semanas (2 meses).

9. Los sujetos deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar el formulario de consentimiento informado por escrito. Se debe obtener un formulario de consentimiento informado firmado de manera adecuada antes de la realización de cualquier procedimiento específico del ensayo.

10. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, según se evalúe mediante los siguientes requisitos de laboratorio:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
• Alanina aminotransferasa (ALT) y aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 veces el LSN (≤ 5 veces el LSN para los sujetos con afectación hepática del cáncer).
• Fosfatasa alcalina ≤ 2,5 veces el LSN (≤ 5 veces el LSN para los sujetos con afectación hepática del cáncer).
• Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN.
• Relación normalizada internacional (RNI)/tiempo de tromboplastina parcial (TTP) ≤ 1,5 veces el LSN.
• Recuento de plaquetas > 100.000/mm3, hemoglobina (Hb) > 9 g/dL, recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1500/mm3. No se permitirá la transfusión de sangre para cumplir los criterios de inclusión.

11. El sujeto debe ser capaz de tragar y retener la medicación oral.

12. Se permitirá que hasta 5 de los 15 pacientes hayan recibido otros fármacos aprobados o en investigación después de la progresión previa de la monoterapia con regorafenib. (todos los pacientes incluidos en este ensayo deben haber presentado progresión previa con la terapia con regorafenib). Esto puede incluir TAS102, terapia fuera de indicación que pueda haber sido prescrita en función de la caracterización genómica del tumor o cualquier agente en investigación en un ensayo clínico.

13. No más de toxicidad de grado 2 con el último ciclo previo de monoterapia con regorafenib.

Criterios de exclusión:

1. Pacientes que reciban cualquier agente en investigación de forma concurrente.

2. Asignación previa al tratamiento durante este estudio. No se permitirá que los sujetos que se retiren permanentemente de la participación en el estudio vuelvan a entrar en el estudio.

3. Hipertensión no controlada (presión sistólica > 140 mm Hg o presión diastólica > 90 mm Hg [NCI-CTCAE v4.0] en mediciones repetidas) a pesar de la mejor atención médica.

4. Enfermedad cardíaca activa o clínicamente significativa, que incluye:

• Insuficiencia cardíaca congestiva: New York Heart Association (NYHA) > Clase II.
• Enfermedad coronaria activa.
• Síndrome de QT largo sospechoso definido como intervalo QTc > 500 milisegundos en la línea de base.
• Arritmias cardíacas que requieran terapia antiarrítmica distinta de los betabloqueantes o la digoxina.
• Angina inestable (síntomas anginosos en reposo), angina de nueva aparición en los 3 meses previos a la aleatorización o infarto de miocardio en los 6 meses previos a la aleatorización.

5. Evidencia o antecedentes de diátesis hemorrágica o coagulopatía.

6. Cualquier hemorragia o evento hemorrágico ≥ NCI CTCAE Grado 3 en las 4 semanas previas al inicio de la medicación del estudio.

7. Sujetos diagnosticados con eventos trombóticos, embólicos, venosos o arteriales, como accidente cerebrovascular (incluidos los accidentes isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar en los 3 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.

8. Pacientes con cualquier cáncer previamente no tratado o concurrente que sea distinto en el sitio primario o la histología, excepto el cáncer de cuello uterino in situ, el carcinoma ductal in situ de la mama tratado, el carcinoma de piel no melanoma tratado de forma curativa, las neoplasias aerodigestivas no invasivas o el tumor de la vejiga superficial. Se permite la inclusión de sujetos que hayan sobrevivido a un cáncer que haya sido tratado de forma curativa y que no presenten evidencia de enfermedad durante más de 3 años antes del registro; todos los tratamientos contra el cáncer deben haberse completado al menos 3 años antes del registro.

9. Pacientes con feocromocitoma.

10. Antecedentes conocidos de infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o infección crónica o activa por hepatitis B o C que requiera tratamiento con terapia antiviral.

11. Infección en curso > Grado 2 NCI-CTCAE v4.0.

12. Tumores cerebrales o meníngeos metastásicos sintomáticos.

13. Presencia de una herida que no cicatriza, úlcera que no cicatriza o fractura ósea.

14. Procedimiento quirúrgico importante o lesión traumática significativa en los 28 días previos al inicio de la medicación del estudio.

15. Insuficiencia renal que requiera hemodiálisis o diálisis peritoneal.

16. Deshidratación Grado ≥ 1 NCI-CTCAE v4.0.

17. Pacientes con trastorno convulsivo que requieran medicación.

18. Proteinuria persistente ≥ Grado 3 según NCI-CTCAE v4.0 (> 3,5 g/24 horas, medida por la relación proteína/creatinina en una muestra de orina aleatoria).

19. Enfermedad pulmonar intersticial con signos y síntomas persistentes en el momento del consentimiento informado.

20. Derrame pleural o ascitis que cause compromiso respiratorio (≥ disnea de Grado 2 según la versión 4.0 de la NCI-CTCAE).

21. Antecedentes de trasplante de órganos (incluido el trasplante de córnea).

22. Alergia o hipersensibilidad conocida o sospechada a alguno de los fármacos del estudio, las clases de fármacos del estudio o los excipientes de las formulaciones que se administren durante el curso de este ensayo.

23. Cualquier condición de malabsorción.

24. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

25. Cualquier condición que, en opinión del investigador, haga que el sujeto no sea apto para participar en el ensayo.

26. Abuso de sustancias, afecciones médicas, psicológicas o sociales que puedan interferir con la participación del sujeto en el estudio o con la evaluación de los resultados del estudio.

27. Anticoagulación terapéutica con antagonistas de la vitamina K (por ejemplo, warfarina) o con heparinas y heparínidos.

a. Sin embargo, se permite la anticoagulación profiláctica según se describe a continuación: i. Warfarina a baja dosis (1 mg por vía oral, una vez al día) con PT-INR ≤ 1,5 veces el LSN.

ii. Aspirina a baja dosis (≤ 100 mg al día). iii. Dosis profilácticas de heparina. iv. Heparina de bajo peso molecular. Los sujetos que reciban tratamiento profiláctico con un agente como la warfarina o la heparina deben ser objeto de una estrecha vigilancia (día 5 del ciclo 1 y día 1 de cada ciclo) de su RNI/TTP. Si alguno de estos valores está por encima del rango terapéutico, las dosis deben modificarse y las evaluaciones deben repetirse semanalmente hasta que se estabilicen.