NCT03202758
Evaluación de la seguridad y la tolerabilidad de durvalumab más tremelimumab en combinación con FOLFOX en pacientes con mCRC.
Descripción
Muchos estudios destacan el hecho de que el cáncer colorrectal tiene propiedades inmunogénicas y que las respuestas inmunitarias del huésped pueden influir en la supervivencia. Los datos recientes han proporcionado una comprensión más clara de los factores que limitan la respuesta inmunitaria antitumoral en el cáncer colorrectal. Uno de los mecanismos de control más críticos responsables de mediar la supresión inmunitaria inducida por el tumor es la vía de la proteína de muerte programada-1 (PD-1) y el ligando PD-1 (PD-L1).
La PD-1 se expresa en las células inmunitarias activadas y puede unirse a la PD-L1 que se expresa en las células presentadoras de antígenos. Por lo general, esta vía participa en la promoción de la tolerancia de las células T y en la prevención del daño tisular en situaciones de inflamación crónica. En un contexto patológico, la vía PD-1/PD-L1 contribuye a la supresión y evasión inmunitaria. Muchos tumores sólidos humanos, incluido el cáncer colorrectal, expresan PD-L1, y esta expresión se asocia con un peor pronóstico. La interacción de la PD-1 con el ligando PD-L1 inhibe la proliferación, la supervivencia y las funciones efectoras de las células T; induce la apoptosis de las células T específicas del tumor; promueve la diferenciación de las células T CD4+ en células T reguladoras inmunosupresoras; y aumenta la resistencia de las células tumorales al ataque de los linfocitos T citotóxicos. Por lo tanto, el bloqueo de las interacciones PD-1/PD-L1 representa un objetivo lógico para la inmunoterapia contra el cáncer y, en particular, para la estrategia de inmunoterapia contra el cáncer colorrectal.
Los estudios preclínicos han demostrado que el bloqueo de la PD-L1 mejora la respuesta inmunitaria al restaurar las funciones efectoras de las células T. Los estudios recientes en dos modelos tumorales in vivo muestran un gran interés en el uso de un anti-PD-L1 en combinación con el tratamiento estándar del cáncer colorrectal (FOLFOX). En estos modelos, la supervivencia de los ratones tratados con la terapia combinada alcanzó el 40%, mientras que ningún ratón sobrevivió con el tratamiento con FOLFOX solo. Este resultado puede explicarse, por un lado, por la citotoxicidad del 5-FU y, por otro, por la restauración de la actividad inmunitaria antitumoral del anti-PD-L1. Estos resultados sugieren que la combinación de quimioterapia con inmunoterapia actuaría de forma sinérgica en pacientes con cáncer colorrectal.
Hipótesis de investigación: La combinación de quimioterapia (FOLFOX) con asociación de inmunoterapia (anti-PD-L1 + anti-CTLA-4) actuaría de forma sinérgica en pacientes con cáncer colorrectal.
Criterios de Elegibilidad
Criterios de inclusión:
1. Consentimiento informado por escrito y cualquier autorización requerida a nivel local obtenida del sujeto antes de realizar cualquier procedimiento relacionado con el protocolo, incluidas las evaluaciones de selección.
2. Sujetos masculinos o femeninos mayores de 18 años.
3. Estado funcional de 0 o 1 según la escala ECOG y la OMS.
4. Diagnóstico histológicamente confirmado de cáncer colorrectal con mutación KRas positiva.
5. Pacientes con enfermedad metastásica.
6. Terapia de primera línea.
7. Esperanza de vida superior a 12 semanas.
8. Función orgánica y de médula ósea normal adecuada, según se define a continuación:
- Hemoglobina > 9,0 g/dL
- Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) > 1,5 x 109/L (> 1500 por mm3)
- Recuento de plaquetas > 100 x 109/L (> 100.000 por mm3)
- Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior normal (LSN) institucional.
- AST (SGOT)/ALT (SGPT) ≤ 2,5 veces el límite superior normal institucional, a menos que haya metástasis hepáticas, en cuyo caso debe ser ≤ 5 veces el LSN.
- Albúmina > 30 g/L
- Creatinina < 1,5 veces el límite superior normal institucional (LSN)
- Creatinina sérica CL > 40 mL/min según la fórmula de Cockcroft-Gault (Cockcroft y Gault, 1976) o mediante la recolección de orina de 24 horas para la determinación de la depuración de creatinina.
9. Evaluación tumoral en las 4 semanas anteriores con presencia de al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1.
10. Al menos 4 semanas desde la última quimioterapia, inmunoterapia u otra terapia farmacológica y/o radioterapia.
11. Recuperación a grado ≤ 1 de cualquier evento adverso derivado del tratamiento previo, según los criterios de la versión 4.0 de la NCI-CTCAE.
12. Enfermedad susceptible de biopsia (para estudios complementarios) o disposición a proporcionar el consentimiento para el uso de tejido archivado con fines de investigación.
13. Las mujeres deben tener un potencial reproductivo nulo o deben tener un resultado negativo en la prueba de embarazo en suero al inicio del estudio.
14. Los pacientes deben estar afiliados a un sistema de seguridad social.
15. El sujeto está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, lo que incluye someterse al tratamiento y a las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
Criterios de exclusión:
1. Participación en la planificación y/o realización del estudio (se aplica tanto al personal de AstraZeneca como al personal del centro de estudio). Participación previa en el presente estudio.
2. Participación en otro estudio clínico con un producto de investigación durante las últimas 4 semanas.
3. Cualquier tratamiento previo con un inhibidor de PD-1 o PD-L1/CTLA-4, incluidos durvalumab o tremelimumab.
4. Antecedentes de otra neoplasia maligna en los 5 años anteriores con bajo riesgo potencial de recurrencia, que no sean:
- Cáncer de piel no melanoma o lentigo maligna tratados adecuadamente sin evidencia de enfermedad.
- Carcinoma in situ tratado adecuadamente sin evidencia de enfermedad, por ejemplo, cáncer cervical in situ.
5. Administración de la última dosis de terapia antitumoral (quimioterapia, inmunoterapia, terapia endocrina, terapia dirigida, terapia biológica, embolización tumoral, anticuerpos monoclonales, otro agente de investigación) 28 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio (14 días antes de la primera dosis del fármaco del estudio para los sujetos que hayan recibido inhibidores de tirosina quinasa (ITK) previos (por ejemplo, erlotinib, gefitinib y crizotinib) y dentro de las 6 semanas para nitrosourea o mitomicina C). (Si no se ha producido un tiempo de lavado suficiente debido al calendario o a las propiedades farmacocinéticas de un agente, puede ser necesario un período de lavado más largo).
6. Intervalo QTc medio corregido para la frecuencia cardíaca ≥ 470 ms calculado a partir de 3 electrocardiogramas (ECG) utilizando la corrección de Frediricia.
7. Uso actual o previo de medicamentos inmunosupresores dentro de los 28 días anteriores a la primera dosis de durvalumab, con las excepciones de corticosteroides intranasales e inhalados o corticosteroides sistémicos a dosis fisiológicas, que no deben exceder los 10 mg/día de prednisona o un corticosteroide equivalente.
8. Cualquier antecedente de hipersensibilidad a durvalumab o tremelimumab, FOLFOX o sus excipientes.
9. Cualquier toxicidad no resuelta (grado CTCAE > 1) de la terapia antitumoral previa. Los sujetos con toxicidad irreversible que no se espera que se vea agravada razonablemente por el producto de investigación pueden ser incluidos (por ejemplo, pérdida de audición, neuropatía periférica).
10. Cualquier evento adverso inmunológico previo de grado ≥ 3 (irAE) mientras se recibía cualquier agente de inmunoterapia previo, o cualquier irAE no resuelto > grado 1.
11. Enfermedad autoinmune activa o previa documentada en los últimos 2 años. NOTA: Los sujetos con vitíligo, enfermedad de Graves o psoriasis que no requieran tratamiento sistémico (en los últimos 2 años) no están excluidos.
12. Enfermedad inflamatoria intestinal activa o previa documentada (por ejemplo, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa).
13. Antecedentes de inmunodeficiencia primaria.
14. Antecedentes de trasplante de órganos que requieran el uso de inmunosupresores.
15. Antecedentes de trasplante de órganos alogénicos.
16. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso; enfermedad cardiovascular clínicamente significativa, que incluye: infarto de miocardio en los últimos 6 meses, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, hipertensión no controlada, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca; antecedentes de bloqueo cardíaco de segundo grado tipo Mobitz II o de tercer grado sin un marcapasos permanente, hipotensión; claudicación o isquemia de extremidades en reposo en los últimos 6 meses, úlcera péptica o gastritis activa, diátesis hemorrágica activa, incluidos los sujetos con evidencia de hepatitis B aguda o crónica, hepatitis C o virus de la inmunodeficiencia humana (VIH), o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio o comprometerían la capacidad del sujeto para dar su consentimiento informado por escrito.
17. Enfermedad concurrente grave o comorbilidad que, a juicio del investigador, haría que el paciente no fuera adecuado para su inclusión.
18. Tratamiento en curso con sustratos de CYP3A4 o consumo regular de zumo de pomelo.
19. Antecedentes conocidos de tuberculosis activa.
20. Antecedentes de carcinomatosis leptomeningea.
21. Metástasis cerebrales o compresión de la médula espinal.
22. Administración de una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días anteriores al inicio del estudio o dentro de los 30 días posteriores a la administración de durvalumab.
23. Sujetas que estén embarazadas, en período de lactancia o pacientes masculinos o femeninos con potencial reproductivo que no estén utilizando un método anticonceptivo eficaz.
24. Cualquier condición que, en opinión del investigador, interfiera con la evaluación del tratamiento del estudio o la interpretación de la seguridad del paciente o los resultados del estudio.
25. Metástasis cerebrales sintomáticas o no controladas que requieran tratamiento concurrente, incluido, entre otros, cirugía, radiación y/o corticosteroides.
26. Sujetos con convulsiones no controladas.
27. Sujetos bajo tutela, curatela o protección judicial.
28. Alergia o hipersensibilidad conocida al fármaco de investigación o a cualquier excipiente.