Un estudio de RGX-202-01 (ompenaclid) como terapia combinada en el cáncer colorrectal avanzado con mutación en los genes RAS.

Criterios de inclusión:

• El paciente debe presentar evidencia histológica o citológica de un cáncer colorrectal RAS de tipo adenocarcinoma o con histología pobremente diferenciada y debe tener una enfermedad que sea resistente o que haya recidivado tras la terapia sistémica estándar disponible, o para la cual no exista una terapia sistémica estándar o una terapia razonable que probablemente resulte en un beneficio clínico, o si dicha terapia ha sido rechazada por el paciente.
• El paciente debe tener enfermedad avanzada, definida como cáncer que sea metastásico o localmente avanzado e irresecable (y para el cual no se consideren factibles terapias de radiación adicionales u otras terapias locorregionales).
• Adenocarcinoma o cáncer colorrectal localmente avanzado/metastásico pobremente diferenciado documentado patológicamente.
• Debe tener al menos 1 lesión medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1, según lo evalúe el investigador.
• Adultos ≥ 18 años.
• Estado de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG PS) de 0 a 1.
• Función cardíaca adecuada, según lo defina la fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 45 %.
• Función orgánica adecuada.
• Tiempo de protrombina ≤ 1,5 x LSN o relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5; y ya sea tiempo de tromboplastina parcial o tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 x LSN. Los pacientes que estén tomando warfarina pueden incluirse si están recibiendo una dosis estable con una RNI terapéutica < 3,5.

Criterios de inclusión para las fases de expansión de RGX-202-01 más FOLFIRI y bevacizumab:

Solo para la fase de expansión, los pacientes deben tener un tumor que, según análisis de laboratorio, presente una mutación RAS.

• Debe haber recibido solo un régimen previo estándar que contenga oxaliplatino para el cáncer colorrectal localmente avanzado/metastásico (CCR).
• Debe haber recibido tratamiento previo con pembrolizumab o un inhibidor de PD-1/L1 aprobado por la FDA, si el paciente tiene cáncer colorrectal dMMR/MSI-H.
• Puede haber recibido tratamiento previo con bevacizumab, cetuximab o panitumumab, o un biosimilar aprobado por la FDA.

Criterios de exclusión para las fases de expansión de RGX-202-01 más FOLFIRI y bevacizumab:

• Toxicidades de grado > 2 no resueltas de la terapia antitumoral previa; excluyendo la neuropatía relacionada con la quimioterapia y la alopecia de grado 2; y excluyendo las anomalías de laboratorio asintomáticas de grado 2-3 si el investigador las considera clínicamente insignificantes, o que puedan controlarse con las terapias médicas disponibles.
• Presenta malignidad de tipo de células pequeñas, neuroendocrino o de histología escamosa.
• No puede cumplir con el requisito de un período de lavado de tratamiento adecuado antes de la inscripción.
• Presenta malignidad adicional que pueda dificultar la evaluación de los puntos finales del estudio. Los participantes con cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ (incluido el carcinoma de células transicionales, la neoplasia intraepitelial del cuello uterino y el melanoma in situ), cáncer de próstata confinado al órgano sin evidencia de enfermedad progresiva no están excluidos.
• Presenta enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York, antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la inscripción, hipertensión no controlada o arritmias clínicamente significativas no controladas con medicación).
• Presenta metástasis cerebrales o leptomeningeas clínicamente activas.
• Presenta enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección no controlada, coagulación intravascular diseminada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Está embarazada o en período de lactancia.
• Presenta hepatopatía crónica en curso de cualquier origen.
• Presenta evidencia de distrofias musculares o patología muscular en curso.
• Requiere soporte de oxígeno.
• Presenta prolongación del intervalo QT corregido (QTc) a > 470 ms (mujeres) o > 450 ms (hombres).
• Presenta una anomalía física o una condición médica que limite la capacidad de tragar múltiples pastillas o tiene antecedentes de falta de adherencia a las terapias orales.
• Presenta una condición de malabsorción, como el síndrome de intestino corto, función gastrointestinal alterada o enfermedad gastrointestinal que pueda alterar significativamente la absorción, o una alta probabilidad de obstrucción intestinal inminente, como estenosis.
• Presenta ascitis clínicamente significativa (es decir, que requiera paracentesis en los 28 días anteriores o tratamiento con analgésicos).
• Presenta una condición médica que, en opinión del investigador, coloque al paciente en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidades.

Criterios de exclusión para las fases de escalada de dosis y expansión de RGX-202-01 más FOLFIRI y bevacizumab:

• Presenta deficiencia conocida de dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) o está en tratamiento con inhibidores de DPD, incluidos sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como brivudina, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento.
• Presenta homocigoto o heterocigoto para UGT1A1\*28, UGT1A1\*6, UGT1A9\*1 o alelo ABCG2.
• Requiere tratamiento con inhibidores potentes de CYP3A4 o inhibidores potentes de UGT1A1.
• Ha recibido previamente FOLFIRI u otros regímenes que contienen irinotecán.
• Presenta proteinuria ≥ 2 g/24 y/o síndrome nefrótico. Los pacientes con una lectura de prueba de orina de 2+ o superior deben someterse a una evaluación adicional, por ejemplo, una recolección de orina de 24 horas.
• Antecedentes de oclusión intestinal aguda o subaguda, excepto si dicho evento ocurrió solo alrededor del momento del diagnóstico, o enfermedad inflamatoria intestinal crónica o diarrea crónica.
• Antecedentes de heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan.
• Antecedentes de tromboembolismo arterial o hemorragia grave dentro de los 6 meses del tratamiento previo con FOLFIRI, con la excepción del sangrado tumoral antes de la cirugía de resección del tumor.
• Antecedentes de diátesis hemorrágica o tendencia a la trombosis.

Criterios de inclusión: Combinación FOLFOX/Bevacizumab

Para ser incluidos en este subestudio, los pacientes deben cumplir con todos los siguientes criterios durante el período de selección:

1. El paciente ha firmado el consentimiento informado antes de iniciar cualquier procedimiento o tratamiento específico del estudio.

2. El paciente debe tener adenocarcinoma colorrectal metastásico previamente no tratado, definido como cáncer que es metastásico y para el cual no se considera factables o beneficiosas terapias de radiación adicionales u otras terapias locorregionales con fines curativos. Tenga en cuenta que los pacientes que han recibido previamente terapia sistémica antitumoral como terapia neoadyuvante o adyuvante y que han presentado una recurrencia metastásica al menos 12 meses después de la última dosis de oxaliplatino adyuvante también serán elegibles.

3. El paciente debe tener un tumor que, según análisis de laboratorio, presente una mutación RAS. La confirmación del estado mutante de RAS mediante biopsia líquida es aceptable solo si la muestra tumoral no está disponible. Para los pacientes con enfermedad de diagnóstico reciente, el estado mutante de RAS debe obtenerse antes del inicio de la terapia.

4. El paciente debe tener enfermedad que sea medible mediante técnicas de imagen estándar según RECIST versión 1.1 o mediante métodos de examen físico (regla o calibrador). Para los pacientes con radioterapia previa, las lesiones medibles deben estar fuera de cualquier campo de radiación previo, a menos que se haya documentado la progresión de la enfermedad en ese sitio de la enfermedad después de la radiación.

5. El paciente tiene ≥ 18 años.

6. El paciente tiene un índice de rendimiento ECOG de ≤ 1.

7. El paciente tiene una función orgánica basal adecuada, según lo demuestre lo siguiente:

1. Creatinina sérica ≤ 1,5 x LSN institucional y tasa de filtración glomerular calculada > 50 ml/min;

2. Albúmina sérica ≥ 2,5 g/dl;

3. Bilirrubina ≤ 1,5 x LSN institucional o ≤ 2,5 x LSN institucional para pacientes con enfermedad de Gilbert conocida;

4. AST y ALT ≤ 2,5 x LSN institucional; los pacientes con metástasis hepáticas pueden tener AST y ALT ≤ 5 x LSN institucional;

5. Conteo de neutrófilos ≥ 2,0 x 109/L;

6. Hemoglobina ≥ 8 g/dL y no transfusiones de glóbulos rojos durante 14 días antes del inicio de los tratamientos del estudio;

7. Conteo de plaquetas ≥ 100 x 109/L y no transfusiones de plaquetas durante 14 días antes del inicio de los tratamientos del estudio.

8. Para los pacientes que no estén tomando terapia anticoagulante: RNI ≤ 1,5 o TP ≤ 1,5 x LSN; y ya sea TTP o TTPa ≤ 1,5 x LSN. Los pacientes que estén tomando warfarina/terapia anticoagulante pueden incluirse si están recibiendo una dosis estable con un rango de anticoagulación terapéutica.

9. El paciente tiene una FEVI ≥ 45 % determinada por ecocardiografía o gammagrafía MUGA.

10. Si la paciente es una mujer en edad fértil, ha obtenido un resultado negativo en una prueba de embarazo en suero u orina dentro de las 2 semanas anteriores al tratamiento.

11. Los hombres y las mujeres en edad fértil aceptan utilizar métodos anticonceptivos aceptables durante el tiempo que estén en el estudio y seguirán utilizando métodos anticonceptivos aceptables durante al menos 6 meses después de la última dosis de bevacizumab o 2 meses después de la última dosis de ompenaclid, lo que ocurra más tarde.

12. El paciente es capaz de cumplir con el programa de visitas al estudio y otros requisitos del protocolo.

Criterios de exclusión: Combinación FOLFOX/Bevacizumab

Los pacientes potenciales que se incluirán en la fase de combinación FOLFOX/bevacizumab de este estudio y que cumplan con alguno de los siguientes criterios durante el período de selección serán excluidos:

1. Pacientes que han recibido quimioterapia FOLFOX neoadyuvante o adyuvante y que han presentado desarrollo de enfermedad metastásica documentada dentro de los 12 meses posteriores a la finalización del oxaliplatino. • Los pacientes pueden haber recibido previamente terapia con un único agente fluoropirimidínico si se administró con el propósito de radiosensibilización o como un único agente sistémico (si se documenta el desarrollo de enfermedad metastásica al menos 12 meses después de la finalización de la terapia neoadyuvante/adyuvante).

2. Cualquier neurotoxicidad de grado 2 o superior.

3. Pacientes con CRC dMMR/MSI-H.

4. El paciente ha recibido tratamiento con quimioterapia, terapia biológica, radioterapia externa u otra terapia antineoplásica sistémica dentro de los 12 meses anteriores a la administración de los tratamientos del estudio (42 días para nitrosourea o mitomicina-C previa).

5. Alergia o hipersensibilidad conocida a medicamentos que contienen platino, 5-FU o leucovorina.

6. Presenta una neoplasia maligna activa adicional que pueda dificultar la evaluación de los criterios de valoración del estudio. Los pacientes con antecedentes de cáncer con un potencial sustancial de recurrencia deben ser discutidos con el médico responsable antes de la inclusión en el estudio. Los pacientes con los siguientes diagnósticos neoplásicos concomitantes son elegibles: cáncer de piel no melanoma, carcinoma in situ (incluido el carcinoma de células transicionales, la neoplasia intraepitelial cervical y el melanoma in situ), cáncer de próstata confinado al órgano sin evidencia de PD (Gleason ≤ 6).

7. Enfermedad cardiovascular clínicamente significativa (por ejemplo, insuficiencia cardíaca congestiva no controlada o de clase 3 o 4 de la New York Heart Association (ver Sección 13), angina inestable, antecedentes de infarto de miocardio, angina inestable o accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio, hipertensión no controlada (definida como PAS > 160 mmHg o PAD > 90 mmHg), o arritmias clínicamente significativas no controladas con medicación).

8. Antecedentes de tromboembolismo arterial o hemorragia grave dentro de los 6 meses anteriores a la inclusión en el estudio, con la excepción de hemorragias tumorales antes de la cirugía de resección del tumor.

9. Metástasis cerebrales o leptomeningeas activas conocidas o sospechadas. Las metástasis cerebrales o leptomeningeas preexistentes asintomáticas deben ser estables y no requerir terapia con esteroides. Si el paciente ha recibido radiación previa, el período de eliminación para metástasis o cirugía cerebral es de 14 días antes del inicio del tratamiento. No se requiere una imagen del SNC antes de la inclusión en el estudio, a menos que exista una sospecha clínica de afectación del SNC.

10. Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección no controlada, coagulación intravascular diseminada o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

11. Embarazo o lactancia.

12. Hepatopatía crónica en curso de cualquier origen.

13. Ascitis clínicamente significativa (es decir, que requiera paracentesis dentro de los 28 días anteriores o tratamiento médico para el dolor abdominal).

14. Evidencia de distrofias musculares o patología muscular en curso.

15. Requerimientos de soporte de oxígeno.

16. QTcF > 450 mseg (hombres) o > 470 mseg (mujeres).

17. Anomalía física o condición médica que limite la deglución de múltiples comprimidos o que tenga antecedentes de falta de adherencia a las terapias orales.

18. Trastorno(s) gastrointestinal(es) que impidan significativamente la absorción de un agente oral.

19. Deficiencia de DPD conocida o está en tratamiento con inhibidores de DPD, incluido sorivudina o sus análogos químicamente relacionados, como brivudina, dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento.

20. Proteinuria marcada (≥ 2 g/24 h) y/o síndrome nefrótico. Los pacientes con una proteinuria de 2+ o más en el análisis de orina/tira reactiva de orina deben someterse a una evaluación adicional, por ejemplo, una recolección de orina de 24 horas.

21. Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan.

22. Antecedentes de diátesis hemorrágica o tendencia a la trombosis que no esté controlada de forma óptima.

23. Condición médica no incluida anteriormente que, en opinión del investigador, coloque al paciente en un riesgo inaceptablemente alto de toxicidades.