Evaluación de la combinación de los fármacos anticancerosos copanlisib, olaparib y MEDI4736 (durvalumab) en pacientes con tumores sólidos avanzados con mutaciones seleccionadas.

Criterios de inclusión:

• CRITERIOS DE ELIGIBILIDAD PARA LA INCLUSIÓN EN LAS ETAPAS 1, 2 Y 3
• Los pacientes deben presentar mutaciones germinales o somáticas en los genes DDR: BARD1, BRCA1, BRCA2, BRIP1, FANCA, NBN, PALB2, RAD51, RAD51B, RAD51C, RAD51D; o mutaciones relevantes en el gen PTEN, o mutaciones en los puntos calientes del gen PIK3CA (se aceptan E542, E545 u H1047). Se aceptarán las pruebas locales realizadas en un laboratorio certificado por la Ley de Mejora de los Laboratorios Clínicos (CLIA). Solo se aceptarán las mutaciones que el equipo de Apoyo para la Toma de Decisiones en Oncología de Precisión (PODS) de MD Anderson haya reconocido como relevantes.
• Los pacientes deben presentar una malignidad confirmada histológicamente que sea metastásica o inoperable y para la cual no existan o ya no sean eficaces las medidas curativas o paliativas estándar.
• Los pacientes deben presentar una enfermedad medible según los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) 1.1.
• Los pacientes deben haber transcurrido al menos 3 semanas desde el tratamiento con cualquier quimioterapia o al menos 4 semanas desde el tratamiento con otra terapia experimental, incluidos los agentes hormonales, biológicos o dirigidos; o al menos 5 vidas medias desde los agentes hormonales, biológicos o dirigidos, lo que sea más corto en el momento del inicio del tratamiento.
• Edad ≥ 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos (EA) del uso de copanlisib en combinación con olaparib +/- durvalumab (MEDI4736) en pacientes < 18 años, los niños quedan excluidos de este estudio, pero serán elegibles para futuros ensayos pediátricos.
• Los pacientes con una mutación tanto en las vías DDR como en PTEN/PIK3CA serán evaluados por el grupo de Oncología de Precisión Genómica de MD Anderson, y el paciente será asignado al grupo de expansión de PI3K o DDR que se considere el principal impulsor. Si se considera que la relevancia entre los grupos es equivalente, entonces el paciente será asignado al grupo de expansión con menos pacientes.
• Estado funcional según la Escala de la Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 1 (Karnofsky ≥ 60%).
• Hemoglobina ≥ 10 g/dL sin transfusión de sangre en los últimos 28 días.
• Leucocitos ≥ 3.000/mcL.
• Lipasa ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL.
• Plaquetas ≥ 140.000/mcL.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 veces el LSN institucional.
• Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el LSN institucional.
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico oxaloacética sérica \[SGOT\])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico pirúvico sérica \[SGPT\]) ≤ 2,5 veces el LSN institucional, a menos que estén presentes metástasis hepáticas, en cuyo caso deben ser ≤ 5 veces el LSN.
• Tiempo de tromboplastina parcial activada ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante, siempre y cuando el tiempo de protrombina (TP) o el tiempo de tromboplastina parcial (TTP) se encuentren dentro del rango terapéutico del uso previsto de los anticoagulantes.
• Relación normalizada internacional ≤ 1,5 veces el LSN.
• Tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 51 mL/min, basada en una prueba de orina de 24 horas para la depuración de creatinina o estimada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50%.
• Se permitirá la participación de los pacientes que estén recibiendo tratamiento con un agente como la warfarina o la heparina, siempre y cuando la dosis del medicamento y la relación normalizada internacional (RNI)/TTP sean estables.
• Se pueden administrar antieméticos profilácticos según la práctica estándar. Se permite el uso de antieméticos estándar, incluidos los bloqueadores del tipo 3 de la serotonina (5-HT3), como granisetrón, ondansetrón o un agente equivalente, según sea necesario. No se permitirá el uso de corticosteroides como antieméticos antes de la administración de copanlisib.
• Pacientes posmenopáusicas o con evidencia de no estar en edad fértil, con una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de los 28 días del tratamiento del estudio y confirmada antes del tratamiento en el día 1. Se define como posmenopáusica a:

• Amenorrea durante 1 año o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos.
• Niveles de hormona luteinizante (LH) y hormona folículo estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico para mujeres menores de 50 años.
• Oforectomía inducida por radiación con la última menstruación hace > 1 año.
• Menopausia inducida por quimioterapia con > 1 año de intervalo desde la última menstruación.
• Esterilización quirúrgica (ooforectomía o histerectomía bilateral).
• Las mujeres en edad fértil DEBEN tener una prueba de gonadotropina coriónica humana (HCG) en suero o orina negativa, a menos que se haya realizado una ligadura de trompas previa (≥ 1 año antes del cribado), una histerectomía total o menopausia (definida como 12 meses consecutivos de amenorrea). Las pacientes no deben quedar embarazadas ni amamantar durante el estudio.
• Las pacientes y sus parejas, si son sexualmente activas y en edad fértil, deben aceptar el uso de dos métodos anticonceptivos altamente eficaces en combinación durante todo el período de administración del tratamiento del estudio y durante 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio para evitar el embarazo en la paciente o la pareja. Los pacientes varones deben evitar donar esperma durante 3 meses después de la última dosis de olaparib.
• Pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) (VIH 1/2 positivo en anticuerpos; no se requiere prueba de VIH previa al estudio) pueden participar SI cumplen con todos los requisitos de elegibilidad siguientes:

• Deben estar en un régimen antirretroviral con evidencia de al menos dos cargas virales indetectables en los últimos 6 meses con el mismo régimen; la carga viral indetectable más reciente debe ser dentro de los últimos 12 semanas.
• Deben tener un recuento de CD4 ≥ 250 células/mcL en los últimos 6 meses con el mismo régimen antirretroviral y no deben haber tenido un recuento de CD4 < 200 células/mcL en los últimos 2 años, a menos que se considere que está relacionado con el cáncer y/o la supresión de la médula ósea inducida por la quimioterapia.
• Deben tener una carga viral indetectable y un recuento de CD4 ≥ 250 células/mcL dentro de los 7 días de la inclusión.
• No deben estar recibiendo actualmente terapia profiláctica para una infección oportunista y no deben haber tenido una infección oportunista en los últimos 6 meses.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los pacientes con capacidad de toma de decisiones disminuida (CTD) deben tener un representante legal o cuidador que dé dicho consentimiento.
• El paciente está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante toda la duración del estudio, incluida la administración del tratamiento y las visitas y exámenes programados.
• Pacientes con un tumor que sea fácilmente accesible para la biopsia.
• CRITERIOS DE ELIGIBILIDAD PARA LA INCLUSIÓN SOLO EN LAS ETAPAS 2 Y 3
• Peso corporal > 30 kg.
• Esperanza de vida ≥ 16 semanas.

Criterios de exclusión:

• CRITERIOS DE EXCLUSIÓN PARA LAS ETAPAS 1, 2 Y 3
• Toxicidades persistentes (> grado 2 según los Criterios de Terminología Común para los Eventos Adversos \[CTCAE\]) causadas por la terapia contra el cáncer previa, excluyendo la alopecia.
• Pacientes que estén recibiendo cualquier quimioterapia sistémica o radioterapia (excepto por razones paliativas) dentro de las 3 semanas previas al tratamiento del estudio.
• Cirugía mayor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio, y los pacientes deben haberse recuperado de los efectos de cualquier cirugía mayor.
• Pacientes que estén recibiendo cualquier otro agente experimental.
• Otra malignidad, a menos que se trate de forma curativa y no haya evidencia de enfermedad durante ≥ 5 años, excepto: cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, cáncer in situ curado del cuello uterino, carcinoma ductal in situ (CDIS) o carcinoma endometrial de grado 1, estadio I. Un paciente con antecedentes de cáncer de mama triple negativo localizado puede ser elegible, siempre y cuando el paciente haya completado la quimioterapia adyuvante hace > 3 años antes del registro, y el paciente siga sin enfermedad recurrente o metastásica.
• Pacientes con síndrome mielodisplásico/leucemia mieloide aguda (SMD/LMA) o con hallazgos en la médula ósea compatibles con SMD/LMA.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a olaparib, copanlisib, inhibidores de PI3K o MEDI4736 (durvalumab) o cualquiera de los excipientes de los productos del estudio.
• Uso concomitante de inhibidores y inductores potentes del CYP3A.

• Olaparib: uso concomitante de inhibidores potentes conocidos del CYP3A (por ejemplo, itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados del CYP3A (por ejemplo, ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamil). El período de eliminación requerido para los inhibidores potentes o moderados del CYP3A antes de iniciar olaparib es de 2 semanas.
• Dado que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una referencia médica actualizada. Como parte de los procedimientos de inclusión/consentimiento informado, se informará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si se necesitan prescribir nuevos medicamentos o si el paciente está considerando tomar un nuevo medicamento de venta libre o un producto herbal.
• Uso concomitante de inductores potentes conocidos del CYP3A (por ejemplo, fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o inductores moderados del CYP3A (por ejemplo, bosentán, efavirenz, modafinilo). El período de eliminación requerido para los inductores potentes o moderados del CYP3A antes de iniciar olaparib es de 5 semanas para enzalutamida o fenobarbital y de 3 semanas para otros agentes.
• Copanlisib: copanlisib se metaboliza principalmente mediante el CYP3A4. Por lo tanto, no se permite el uso concomitante de inhibidores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, ketoconazol, itraconazol, claritromicina, ritonavir, indinavir, nelfinavir y saquinavir) e inductores potentes del CYP3A4 (por ejemplo, rifampicina, fenitoína, carbamazepina, fenobarbital, hierba de San Juan) desde 14 días antes de la inclusión hasta el final del estudio.
• Otros medicamentos que están prohibidos durante el tratamiento con copanlisib: * Medicamentos/preparaciones herbales (excepto los suplementos vitamínicos)
• Terapia antiarrítmica distinta de los betabloqueantes o la digoxina
• Dado que las listas de estos fármacos cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una referencia médica actualizada para obtener una lista de los fármacos que deben evitarse o cuyo uso debe minimizarse. Como parte de los procedimientos de inclusión/consentimiento informado, se informará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros fármacos y sobre qué hacer si es necesario prescribir nuevos medicamentos o si el paciente está considerando tomar un nuevo medicamento de venta libre o un producto herbal.
• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, trastorno convulsivo grave no controlado, compresión inestable de la médula espinal, síndrome de la vena cava superior, enfermedad pulmonar intersticial bilateral extensa en la tomografía computarizada de alta resolución (TCAR), insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Electrocardiograma (ECG) en reposo que indique afecciones cardíacas no controladas y potencialmente reversibles, según el criterio del investigador (por ejemplo, isquemia inestable, arritmia sintomática no controlada, insuficiencia cardíaca congestiva, prolongación del intervalo QT corregido por la fórmula de Fridericia \[QTcF] de > 500 mseg, alteraciones electrolíticas), o pacientes con síndrome congénito de QT largo.
• Las mujeres que estén amamantando o embarazadas quedan excluidas de este estudio porque el olaparib es un inhibidor de la poli(adenosina difosfato-ribosa) polimerasa (PARP) con potencial para causar efectos teratogénicos o abortivos. Dado que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes en período de lactancia debido al tratamiento de la madre con olaparib, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre recibe tratamiento con olaparib y copanlisib +/- MEDI4736 (durvalumab).
• Trasplante alogénico de médula ósea o doble trasplante de sangre de cordón umbilical (dUCBT) previo.
• Transfusión de concentrado de glóbulos rojos o plaquetas en los últimos 28 días antes de la inclusión en el estudio.
• Transfusiones de sangre total en los últimos 120 días antes de la inclusión en el estudio. Las transfusiones de sangre total realizadas dentro de los 120 días posteriores a la inclusión en el estudio pueden interferir con las muestras de sangre tomadas para el análisis exploratorio.
• Los pacientes deben ser excluidos si tienen una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (＞10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días previos a la administración del fármaco del estudio. Sin embargo, los corticosteroides sistémicos pueden estar indicados después del inicio de los fármacos del estudio para tratar las reacciones adversas relacionadas con el sistema inmunitario. Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de adrenal ≦ 10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa.
• Pacientes con heridas, úlceras o fracturas óseas que no cicatrizan.
• Eventos trombóticos o embólicos arteriales o venosos, como accidente cerebrovascular (incluidos los ataques isquémicos transitorios), trombosis venosa profunda o embolia pulmonar, dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento con el fármaco del estudio.
• Pacientes con infecciones activas y clínicamente significativas ＞ grado 2 (versión \[v] 5.0 de CTCAE). Infección activa, incluida la tuberculosis (evaluación clínica que incluye antecedentes clínicos, exploración física y hallazgos radiográficos, y pruebas de tuberculosis \[TB\] de acuerdo con la práctica local), hepatitis B (resultado conocido positivo del antígeno de superficie del virus de la hepatitis B \[HBsAg\]) o hepatitis C. Los pacientes con una infección previa o resuelta por el virus de la hepatitis B (definida como la presencia de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B \[anti-HBc\] y la ausencia de HBsAg) son elegibles. Los pacientes con anticuerpos positivos para el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles solo si la reacción en cadena de la polimerasa es negativa para el ácido ribonucleico (ARN) del VHC. Se requiere la realización de pruebas de detección del VHB/VHC 28 días antes del inicio del tratamiento con el fármaco del estudio mediante un panel de laboratorio de rutina para virus de la hepatitis.
• Infección activa que requiera antibióticos intravenosos u otra enfermedad intercurrente no controlada que requiera hospitalización.
• Pacientes que no puedan tragar medicamentos administrados por vía oral y cualquier afección médica o diagnóstico que probablemente afecte a la absorción de un fármaco administrado por vía oral (por ejemplo, gastrectomía, derivación ileal, diarrea crónica, gastroparesia).
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interfieran con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• Metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central (SNC) y/o metástasis carcinomatosas en las meninges. Los sujetos con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que estén estables (sin evidencia de progresión por imagen durante al menos cuatro semanas antes de la primera dosis del tratamiento del ensayo y cualquier síntoma neurológico haya vuelto a la línea de base), no presenten evidencia de nuevas metástasis cerebrales o metástasis cerebrales en aumento, y no estén utilizando esteroides al menos 7 días antes del tratamiento del ensayo. Esta excepción no incluye las metástasis carcinomatosas en las meninges, que quedan excluidas independientemente de la estabilidad clínica.
• Enfermedad cardíaca de clase III o IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York.
• Antecedentes o enfermedad pulmonar intersticial concurrente de cualquier gravedad y/o función pulmonar gravemente alterada (según el criterio del investigador).
• Hipertensión arterial no controlada a pesar del tratamiento médico óptimo (según la opinión del investigador).
• Pacientes con diabetes mellitus tipo I o II no controlada, definida como glucemia en ayunas ＞ 160 mg/dL y hemoglobina glicosilada (HbA1c) ＞ 8%, no son elegibles.
• PASOS DE EXCLUSIÓN 2 Y 3 ÚNICAMENTE
• Pacientes que no se hayan recuperado de eventos adversos de grado ≧ 2 debido a la terapia antitumoral previa, con la excepción de la alopecia, el vitiligo y los valores de laboratorio definidos en los criterios de inclusión.
• Los pacientes con neuropatía de grado ≧ 2 serán evaluados caso por caso después de consultar con el médico del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor (según lo define el investigador) dentro de los 28 días previos a la primera dosis del producto de investigación (PI). Nota: la cirugía local de lesiones aisladas con fines paliativos es aceptable.
• Trastornos autoinmunes o inflamatorios activos o previos (incluida la enfermedad inflamatoria intestinal \[por ejemplo, colitis o enfermedad de Crohn\], diverticulitis \[con la excepción de la diverticulosis\], lupus eritematoso sistémico, síndrome de Sarcoidosis o síndrome de Wegener \[granulomatosis con poliangeítis, enfermedad de Graves, artritis reumatoide, hipofisitis, uveítis, etc.]). Las siguientes son excepciones a este criterio:
• Pacientes con vitiligo o alopecia.
• Pacientes con hipotiroidismo (por ejemplo, después del síndrome de Hashimoto) que estén estables con terapia de reemplazo hormonal.
• Cualquier afección cutánea crónica que no requiera terapia sistémica.
• Los pacientes sin enfermedad activa en los últimos 5 años pueden ser incluidos, pero solo después de consultar con el médico del estudio.
• Pacientes con enfermedad celíaca controlada solo con dieta.
• Administración de una vacuna atenuada viva dentro de los 30 días previos a la primera dosis del PI. Nota: los pacientes, si se incluyen, no deben recibir una vacuna viva mientras reciben el PI y hasta 30 días después de la última dosis del PI.
• Pacientes con angina de pecho inestable.
• Pacientes que hayan recibido previamente anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4:
• No deben haber experimentado una toxicidad que haya provocado la interrupción permanente de la inmunoterapia previa. Todos los eventos adversos (EA) durante la administración de la inmunoterapia previa deben haberse resuelto por completo o haber vuelto a la línea de base antes del cribado para este estudio.
• No deben haber experimentado un EA relacionado con el sistema inmunitario de grado ≧ 3 o un EA neurológico u ocular relacionado con el sistema inmunitario de cualquier grado durante la administración de la inmunoterapia previa. Nota: se permite la inclusión de pacientes con un EA endocrino de grado ≦ 2 si están estables con terapia de reemplazo adecuada y están asintomáticos.
• No deben haber requerido el uso de inmunosupresores adicionales además de los corticosteroides para el manejo de un EA, no deben haber experimentado la recurrencia de un EA si se les vuelve a administrar el fármaco y no deben requerir actualmente dosis de mantenimiento de > 10 mg de prednisona o equivalente por día.
• Vacunación con vacunas vivas, incluidas las vacunas virales y la vacuna contra la fiebre amarilla, dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento del estudio.
• Infección por citomegalovirus (CMV). Los pacientes que se sabe que son positivos para el virus del citomegalovirus (CMV) mediante la reacción en cadena de la polimerasa (PCR) en la línea de base no serán elegibles.