Estudio de FOLFIRI/cetuximab en pacientes con cáncer colorrectal en estadio IV y genotipo V/V del receptor FcGammaRIIIa.

La selección de pacientes mediante la identificación de factores predictivos sigue siendo un desafío en el cáncer colorrectal metastásico (CCM). Cetuximab (Erbitux®), un anticuerpo monoclonal quimérico que se une al receptor del factor de crecimiento epidérmico (EGFR), pertenece a la subclase 1 de las inmunoglobulinas (Ig) y es capaz de inducir tanto in vitro como in vivo la citotoxicidad celular mediada por anticuerpos (ADCC). La ADCC es la destrucción citotóxica de las células diana recubiertas de anticuerpos por los efectores inmunológicos. Las células efectoras expresan un receptor para la porción Fc de estos anticuerpos (FcγR); los polimorfismos genéticos de FcγR modifican la afinidad de unión con la Fc de IgG1 (subclase gamma 1 de las inmunoglobulinas). Es interesante destacar que el FcγRIIIa (tipo IIIa) V/V de alta afinidad se asocia con un aumento de la ADCC in vitro e in vivo. Por lo tanto, la ADCC podría explicar parcialmente la actividad del cetuximab. CIFRA es un estudio de fase II, de un solo brazo, abierto y no aleatorizado, que evalúa la actividad del cetuximab en combinación con irinotecán y fluorouracilo en pacientes con CCM con genotipo V/V de FcγRIIIa y con mutaciones KRAS (sarcoma de Kirsten RAt), NRAS (sarcoma de neuroblastoma de rata) y BRAF (sarcoma fibroso de crecimiento rápido B) de tipo salvaje. El estudio está diseñado con un modelo Simon de dos etapas basado en una tasa de respuesta hipotéticamente mayor (+10%) en pacientes con genotipo V/V de FcγRIIIa en comparación con ensayos anteriores (alrededor del 60%), asumiendo que la ADCC es uno de los mecanismos de acción del cetuximab. La potencia de la prueba es del 95%, y el valor alfa del error de tipo I es del 5%. Con estas suposiciones, el tamaño de la muestra para superar la primera etapa es de 14 pacientes con >6 respuestas, y el tamaño de la muestra final es de 34 pacientes con >18 respuestas para obtener conclusiones positivas. Los objetivos secundarios incluyen la toxicidad, la duración de las respuestas y la supervivencia libre de progresión y global. Además, un estudio traslacional asociado evaluará la ADCC mediada por cetuximab en los pacientes y caracterizará el microambiente tumoral.

El estudio CIFRA determinará si la ADCC contribuye a la actividad del cetuximab en pacientes con CCM seleccionados mediante un innovador cribado inmunológico. Los datos del estudio traslacional respaldarán la interpretación de los resultados y proporcionarán nuevas perspectivas sobre las interacciones entre el huésped y el tumor, así como sobre la actividad del cetuximab.