Un estudio de nanrilkefusp alfa (SOT101) en combinación con cetuximab para evaluar la eficacia y la seguridad en pacientes con cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

\*Tipo de pacientes\*

1. Edad ≥18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.

2. Capacidad para comprender y firmar el consentimiento informado por escrito para participar en el estudio.

3. Proporciona el consentimiento informado por escrito para el estudio.

4. Esperanza de vida >6 meses.

\*Características de la enfermedad\*

5. Cáncer colorrectal avanzado y/o metastásico confirmado histológica o citológicamente.

6. KRAS, NRAS y BRAF wild type, confirmado por:

• una prueba aprobada por la Administración de Alimentos y Medicamentos de los Estados Unidos (FDA) realizada a nivel local o un laboratorio local con experiencia que utilice métodos de prueba validados para la detección, basados en una biopsia tumoral, o
• una evaluación de ctDNA realizada a nivel local que incluya al menos las mutaciones en el exón 2 (G12D, G12V, G12C, G12S, G12A, G12R, G13D) y que sea realizada por un laboratorio que utilice métodos de prueba validados.
• Las muestras deben obtenerse dentro de los 3 meses previos a la primera administración del estudio.

7. Pacientes con enfermedad recurrente/refractaria o intolerantes al tratamiento previo con quimioterapia que contenga irinotecán y oxaliplatino.

8. Debe tener al menos una lesión medible según RECIST 1.1.

9. Puntuación de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-2.

10. Debe haberse recuperado de todos los eventos adversos (EA) debido a terapias previas hasta un grado de toxicidad ≤1 (excluyendo la alopecia).

\*Función orgánica: Debe tener una función orgánica adecuada según lo definido a continuación. Las muestras deben recogerse dentro de los 7 días previos al inicio del tratamiento del estudio.\*

11. Hematología:

11.1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1.500/µL.

11.2. Plaquetas ≥100.000/µL.

11.3. Hemoglobina ≥9,0 g/dL (los criterios deben cumplirse sin una transfusión de concentrado de glóbulos rojos en las 2 semanas anteriores; los pacientes pueden estar recibiendo una dosis estable de eritropoyetina [≥3 meses]).

12. Función renal: Tasa de depuración de creatinina ≥50 mL/min, calculada mediante la ecuación de Cockcroft-Gault.

13. Función hepática: ALT/AST ≤2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN) y bilirrubina total ≤2 veces el LSN en pacientes sin metástasis hepáticas (se permiten hiperbilirrubinemias hereditarias benignas, por ejemplo, el síndrome de Gilbert, si la bilirrubina total <3 mg/dL). En pacientes con metástasis hepáticas, se permite ALT/AST ≤5 veces el LSN, pero la bilirrubina total debe ser ≤2 veces el LSN.

14. Tiempo de protrombina y tiempo de tromboplastina parcial activada ≤1,5 veces el LSN.

\*Hepatitis\*

15. Se requiere una prueba de hepatitis B (VHB) realizada a nivel local durante el cribado. Los pacientes que son positivos para el antígeno de superficie de la VHB son elegibles si han recibido terapia antiviral contra la VHB durante al menos 4 semanas y tienen una carga viral de VHB indetectable antes de la inclusión en el estudio (firma del ICF). Los pacientes deben continuar con la terapia antiviral durante el tratamiento del estudio y seguir las pautas locales para la terapia antiviral contra la VHB después de la finalización de los tratamientos del estudio.

16. Se requiere una prueba de hepatitis C (VHC) realizada a nivel local durante el cribado. Los pacientes con antecedentes de infección por VHC son elegibles si la carga viral de VHC es indetectable en el cribado. Los pacientes deben haber completado la terapia antiviral al menos 4 semanas antes de la inclusión en el estudio (firma del ICF).

\*Requisitos especiales para la anticoncepción\*

17. Una paciente es elegible para participar si no está embarazada, no está amamantando y se aplica una de las siguientes condiciones:

17.1. No es una mujer con potencial de fertilidad (WOCBP). Se define a una WOCBP como fértil, desde la menarquia hasta que se convierte en postmenopáusica, a menos que esté permanentemente esterilizada. Los métodos de esterilización permanente incluyen la histerectomía, la salpingectomía bilateral y la ooforectomía bilateral. Se define el estado postmenopáusico como la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede utilizar un nivel alto de hormona foliculoestimulante en el rango postmenopáusico para confirmar un estado postmenopáusico en mujeres que no utilizan anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una única medición de la hormona foliculoestimulante es insuficiente.

17.2. Una WOCBP que acepta utilizar un método anticonceptivo altamente eficaz durante el período de tratamiento y durante al menos 60 días después de la última dosis de cetuximab o al menos 30 días después de la última dosis de nanrilkefusp alfa, lo que ocurra más tarde. Una WOCBP solo puede incluirse después de una prueba de embarazo en suero negativa en el cribado, dentro de los 7 días previos al día 1 del ciclo 1.

18. Los pacientes deben aceptar utilizar un preservativo durante el período de tratamiento y durante al menos 60 días después de la última dosis de cetuximab o al menos 30 días después de la última dosis de nanrilkefusp alfa, lo que ocurra más tarde.

Criterios de exclusión:

\*Terapia previa/concomitante\*

1. Exposición previa a fármacos que son agonistas de IL-2 o IL-15.

2. Terapia con cetuximab dentro de los 3 meses previos a la firma del ICF o pacientes que presentaban enfermedad progresiva como la mejor respuesta al régimen previo que contenía cetuximab.

3. Terapias sistémicas antineoplásicas previas, incluidos los agentes de investigación antes de la inclusión en el estudio (firma del ICF):

3.1. Menos de 3 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más corto) para los tratamientos contra el cáncer.

3.2. Menos de 4 semanas desde las cirugías mayores y no se ha recuperado adecuadamente del procedimiento y/o de cualquier complicación de la cirugía.

4. Ha recibido más de 4 líneas de tratamiento sistémico antineoplásico previas.

5. Ha recibido radioterapia previa dentro de las 2 semanas posteriores al inicio de los tratamientos del estudio. Se permite un período de 1 semana sin radiación para la radioterapia paliativa (≤2 semanas de radioterapia) para la enfermedad no del sistema nervioso central. Los pacientes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación y no requerir corticosteroides.

6. Ha recibido una vacuna viva o atenuada dentro de los 30 días previos a la primera dosis de los tratamientos del estudio.

\*Experiencia previa/concurrente en estudios clínicos\*

7. Actualmente participa o ha participado en un estudio de un agente de investigación o ha utilizado un dispositivo de investigación dentro de las 3 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes de la inclusión en el estudio (firma del ICF). Los pacientes que hayan ingresado en la fase de seguimiento de un estudio de investigación pueden participar siempre que hayan transcurrido 3 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) después de la última dosis del agente de investigación previo.

\*Condiciones médicas\*

8. Pacientes con mutaciones conocidas en BRAF.

9. Anormalidades cardíacas clínicamente significativas, incluidos antecedentes de cualquiera de los siguientes:

9.1. Cardiomiopatía, con fracción de eyección ventricular izquierda inferior al límite inferior del rango normal institucional en el cribado.

9.2. Insuficiencia cardíaca congestiva de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York de grado ≥2.

9.3. Antecedentes de enfermedad cardiovascular aterosclerótica clínicamente significativa (es decir, activa), específicamente infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular dentro de los 6 meses previos a la primera dosis de los tratamientos del estudio y cualquier antecedente de enfermedad coronaria y enfermedad arterial periférica y/o carotídea clínicamente significativa.

9.4. Prolongación del QTcF >450 mseg; antecedentes o antecedentes familiares de síndrome de QT largo congénito.

9.5. Arritmia cardíaca no controlada que requiere medicación.

10. Hipertensión no controlada definida como presión arterial sistólica >160 mmHg, presión arterial diastólica >110 mmHg. Los pacientes con hipertensión no controlada deben recibir tratamiento médico con un régimen estable para controlar la hipertensión antes de la inclusión en el estudio (firma del ICF).

11. Tiene un diagnóstico clínico de inmunodeficiencia o está recibiendo terapia crónica con esteroides sistémicos (en dosis superiores a 10 mg diarios de equivalente de prednisona) o cualquier otra forma de terapia inmunosupresora dentro de los 7 días previos a la primera dosis de los tratamientos del estudio. Se permite el pretratamiento con esteroides sistémicos antes de la infusión de cetuximab según las pautas locales.

12. Antecedentes o serología positiva para VIH. Se requiere una prueba de VIH realizada a nivel local durante el cribado.

13. Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o que ha requerido tratamiento activo en los últimos 5 años. Los pacientes con carcinoma basocelular de la piel o carcinoma in situ (por ejemplo, carcinoma de mama, cáncer cervical in situ) que se han sometido a una terapia potencialmente curativa son elegibles.

14. Tiene metástasis activas conocidas en el sistema nervioso central y/o meningitis carcinomatosa. Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas previamente pueden participar siempre que sean radiológicamente estables, es decir, sin evidencia de progresión durante al menos 4 semanas confirmadas durante el cribado.

15. Tiene una enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 2 años (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). La terapia de reemplazo (por ejemplo, tiroxina, insulina o terapia de reemplazo fisiológico de corticosteroides para insuficiencia adrenal o pituitaria) no se considera una forma de tratamiento sistémico y está permitida.

16. Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica.

17. Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier condición, terapia o anomalía de laboratorio que pueda confundir los resultados del estudio, interferir con la participación del paciente durante toda la duración del estudio o no sea lo mejor para el paciente, en opinión del investigador tratante.

18. Tiene un trastorno psiquiátrico o de abuso de sustancias conocido que interfiera con la capacidad del paciente para cooperar con los requisitos del estudio.

19. Antecedentes de hipersensibilidad a cualquier componente de cetuximab o a compuestos de composición biológica o química similar de nanrilkefusp alfa y/o a los excipientes contenidos en las formulaciones de los fármacos del estudio.