E7, terapia de inducción basada en el receptor de células T (TCR) para el tratamiento de cánceres localmente avanzados asociados al VPH.

Criterios de inclusión:

1. Carcinoma histológicamente confirmado de un tumor primario, con el estadio indicado en la Tabla 3 del protocolo.

2. Tumor con genotipo HPV16, según lo determinado por las pruebas realizadas en un laboratorio certificado por las Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA).

3. Alelo HLA-A\*02:01 determinado por las pruebas realizadas en un laboratorio certificado por CLIA. Los participantes pueden ser incluidos basándose en una tipificación de baja resolución (es decir, HLA-A\*02), pero el tipo de alelo HLA-A\*02:01 debe confirmarse antes de la aféresis.

4. Enfermedad medible según los criterios RECIST versión 1.1 o PERCIST.

5. Edad > 18 años.

6. Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0 o 1 en la evaluación inicial.

7. Prueba de embarazo negativa para mujeres menores de 55 años y para todas las mujeres que hayan tenido un período menstrual en los últimos 12 meses. No se requiere una prueba de embarazo para las mujeres que hayan sido sometidas a una ooferectomía o histerectomía bilateral.

8. Los hombres y las mujeres en edad fértil deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (es decir, dispositivo intrauterino, método anticonceptivo hormonal de barrera; abstinencia; ligadura de trompas o vasectomía) antes de la inclusión en el estudio y durante cuatro meses después del tratamiento. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar inmediatamente a su médico tratante.

9. Seronegativo para el anticuerpo del VIH, antígeno de superficie de la hepatitis B (sAg) y anticuerpo de la hepatitis C. Si la prueba del anticuerpo de la hepatitis C es positiva, la prueba del antígeno mediante la reacción en cadena de la polimerasa con transcriptasa inversa (RT-PCR) debe ser negativa.

10. Los participantes deben tener una función orgánica y de la médula ósea según lo definido a continuación:

1. Leucocitos > 3.000/L

2. Recuento absoluto de neutrófilos > 1.500/L

3. Plaquetas > 100.000/L

4. Hemoglobina > 9,0 g/dL

5. Bilirrubina total dentro de los límites normales institucionales, excepto en los participantes con síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total < 3,0 mg/dL.

6. Aspartato aminotransferasa (AST) (SGOT)/alanina aminotransferasa (ALT) (SGPT) sérica < 2,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).

7. Depuración de creatinina calculada (DCR) > 50 ml/min/1,73 m2 para los participantes con niveles de creatinina superiores al rango normal institucional (según la ecuación de la Colaboración de Epidemiología de la Enfermedad Renal Crónica [CKD-EPI]).

8. Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 x LSN, a menos que el sujeto esté recibiendo terapia anticoagulante. Los sujetos que reciben terapia anticoagulante deben tener un PT o aPTT dentro del rango terapéutico y no deben tener antecedentes de hemorragia grave.

11. Los participantes deben ser capaces de comprender y estar dispuestos a firmar el documento de consentimiento informado por escrito.

12. Los participantes deben aceptar participar en el protocolo CINJ 192103 (Pro2021002307) para el seguimiento a largo plazo de la terapia génica y en el protocolo del Instituto Oncológico de Nueva Jersey (CINJ) 192002 (Pro2021000281) para el estudio de recolección de bioespecímenes.

Nota: Los pacientes pueden haber sido sometidos a procedimientos quirúrgicos menores en las últimas tres semanas, siempre y cuando todas las toxicidades se hayan resuelto a grado 1 o menos.

Criterios de exclusión: Los sujetos que cumplan alguno de los siguientes criterios serán excluidos de la participación en este estudio:

1. Terapia sistémica previa o quimiorradiación definitiva para el cáncer que se está tratando en este protocolo.

2. Tratamiento actual con otro agente experimental.

3. Antecedentes de reacciones alérgicas graves a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes utilizados en este estudio.

4. Enfermedad intercurrente no controlada, como infección activa, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales en el momento del tratamiento que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.

5. Los sujetos con una mutación perjudicial en HLA-A\*02:01 o pérdida de alelo detectada mediante secuenciación de investigación o clínica no serán elegibles.

6. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) documentada de menos o igual a 45% en la prueba. Los siguientes participantes se someterán a evaluaciones cardíacas:

1. Arritmias auriculares y/o ventriculares clínicamente significativas, incluyendo, entre otras: fibrilación auricular, taquicardia ventricular, bloqueo cardíaco de segundo o tercer grado, o

2. Edad > 50 años.

7. Los participantes con un nivel de oxígeno pulsioximétrico basal de <92% en aire ambiente no serán elegibles. Si la causa subyacente de la hipoxia mejora, se puede volver a evaluar.

8. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes en período de lactancia debido al tratamiento de la madre con células T de receptor de células T E7, se debe interrumpir la lactancia materna si la madre es tratada con células T de receptor de células T E7. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.

9. Los participantes con inmunodeficiencia sistémica, incluyendo deficiencia adquirida como el VIH o inmunodeficiencia primaria como la enfermedad de inmunodeficiencia combinada grave, no son elegibles. El tratamiento experimental que se está evaluando en este protocolo depende de un sistema inmunológico intacto. Los participantes que tienen una competencia inmunológica disminuida pueden ser menos receptivos al tratamiento.

10. Participantes que toman medicamentos inmunosupresores, incluidos los corticosteroides, a menos que cumplan con los criterios descritos en la Sección 6.1 (Medicamentos Prohibidos).

11. Los participantes con enfermedades autoinmunes potencialmente graves, como la enfermedad de Crohn, la colitis ulcerosa, la artritis reumatoide, la hepatitis autoinmune, la pancreatitis autoinmune o el lupus eritematoso sistémico, no son elegibles. Los pacientes con enfermedades autoinmunes menos graves, como el hipotiroidismo, el vitíligo y otros trastornos autoinmunes menores, son elegibles.

12. Los participantes con malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento es poco probable que interfiera con las evaluaciones de seguridad o eficacia del régimen experimental son elegibles para este ensayo. Los ejemplos incluyen, entre otros:

1. Carcinoma in situ

2. Cánceres de piel cutáneos que requieren solo la escisión local

3. Cáncer de vejiga no invasivo de bajo grado

4. Cáncer de próstata de bajo grado

13. Los sujetos que recibieron una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la inclusión no son elegibles.

14. Determinación por parte del Investigador Principal de que la participación no es lo mejor para el sujeto de investigación o puede poner en peligro la seguridad del sujeto o la integridad de los datos del ensayo clínico.