Ensayo DETERMINE, rama de tratamiento 05: Vemurafenib en combinación con cobimetinib en pacientes adultos con cánceres BRAF positivos.

EL PACIENTE DEBE CUMPLIR LOS CRITERIOS DE INCLUSIÓN DENTRO DEL PROTOCOLO PRINCIPAL DEFINIDO (NCT05722886) Y DENTRO DEL BRAZO DE TRATAMIENTO 05 (VEMURAFENIB Y COBIMETINIB) QUE SE ESPECIFICA A CONTINUACIÓN\*

\*Cuando los criterios de inclusión/exclusión o las precauciones específicas para vemurafenib y cobimetinib que se indican a continuación difieran de los especificados en el Protocolo Principal, los criterios específicos para vemurafenib y cobimetinib tendrán prioridad.

Criterios de inclusión:

A. Diagnóstico confirmado de una neoplasia que presente alguna mutación BRAF V600 susceptible de tratamiento, utilizando un método de secuenciación de nueva generación analíticamente validado.

B. Pacientes adultos ≥18 años.

C. Los pacientes deben ser capaces y estar dispuestos a someterse a una biopsia de tejido fresco al inicio del estudio y a la obtención de muestras de sangre para la investigación traslacional. Tenga en cuenta que, para los pacientes con neoplasias hematológicas o neuroblastomas, se pueden obtener muestras de sangre, aspirado de médula ósea y/o biopsia de ganglio linfático.

D. Función orgánica adecuada, según los índices hematológicos y bioquímicos, dentro de los rangos definidos en el protocolo. Estas mediciones deben realizarse para confirmar la elegibilidad del paciente.

E. Las mujeres en edad fértil son elegibles, siempre que cumplan los siguientes criterios:

• Que tengan una prueba de embarazo en suero u orina negativa antes de la inclusión en el estudio y;
• Que acepten abstenerse de tener relaciones sexuales O utilizar dos métodos anticonceptivos altamente eficaces o eficaces en combinación (al menos uno de ellos debe ser no hormonal), como:

• Métodos altamente eficaces:
• anticoncepción hormonal combinada (que contiene estrógeno y progestágeno) asociada a la inhibición de la ovulación (oral, intravaginal, transdérmica)
• anticoncepción hormonal solo con progestágeno asociada a la inhibición de la ovulación (oral, inyectable, implantable)
• dispositivo intrauterino (DIU)
• sistema intrauterino liberador de hormonas (SIU)
• oclusión bilateral de las trompas
• pareja con vasectomía

• Métodos eficaces:
• anticoncepción oral hormonal solo con progestágeno no asociada a la inhibición de la ovulación
• preservativo masculino o femenino con o sin espermicida
• capuchón, diafragma o esponja con espermicida

Eficaz a partir de la primera administración de vemurafenib o cobimetinib (la que se administre primero), durante todo el ensayo y durante seis meses después de la última administración de vemurafenib o cobimetinib (la que se administre más tarde).

F. Los pacientes varones con parejas que son mujeres en edad fértil son elegibles, siempre que acepten lo siguiente, a partir de la primera administración de vemurafenib o cobimetinib (la que se administre primero), durante todo el ensayo y durante seis meses después de la última administración de vemurafenib o cobimetinib (la que se administre más tarde):

• Que acepten tomar medidas para no tener hijos utilizando un método anticonceptivo de barrera (preservativo más espermicida) o absteniéndose de tener relaciones sexuales.
• Los pacientes varones no vasectomizados con parejas que son mujeres en edad fértil también deben estar dispuestos a garantizar que su pareja utilice un método anticonceptivo altamente eficaz, como se indica en el apartado E anterior.
• Se debe aconsejar a los pacientes varones con parejas embarazadas o en período de lactancia que utilicen un método anticonceptivo de barrera (por ejemplo, preservativo) para evitar la exposición del feto o del recién nacido al fármaco.

Todos los pacientes varones deben abstenerse de donar esperma durante el mismo período.

Criterios de exclusión:

A. Diagnóstico de melanoma irresecable o metastásico con una mutación BRAF V600.

B. Pacientes mujeres que estén embarazadas, en período de lactancia o que planeen quedar embarazadas durante el ensayo o durante seis meses después de la última dosis de vemurafenib o cobimetinib.

C. Pacientes con QTcF (intervalo QT corregido por Fridericia) en la exploración inicial de >450 ms para los varones y >470 ms para las mujeres, medido en tres electrocardiogramas (si 1/3 de las lecturas muestran >450/470 ms, el paciente no es elegible).

D. Pacientes con antecedentes de síndrome de QT largo o Torsades de Pointes (o cualquier medicamento concomitante con un riesgo conocido de inducir Torsades de Pointes).

E. Hipersensibilidad conocida a vemurafenib o cobimetinib o a alguno de los excipientes.

F. Pacientes que no puedan tragar vemurafenib y cobimetinib enteros, sin masticar ni triturar las tabletas (según el calendario de dosificación).

G. Pacientes a los que se les administró una vacuna atenuada viva en los 28 días anteriores a la inclusión en el estudio, o que se prevea que necesiten dicha vacuna durante el tratamiento con vemurafenib y cobimetinib o en los seis meses siguientes a la última dosis de vemurafenib y cobimetinib.

H. Pacientes con afecciones cardíacas preexistentes clínicamente significativas, incluidas (en los últimos tres meses antes de la exploración inicial):

• Angina inestable o sintomática,
• Arritmias auriculares o ventriculares no controladas,
• Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III y IV de la Asociación Cardíaca de Nueva York,
• Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) <50 %,
• Infarto de miocardio

I. Trastornos oftalmológicos: Antecedentes de desprendimiento de retina, deterioro visual grave, coroidopatía serosa central, retinopatía neovascular o retinopatía de la prematuridad.

Los pacientes con gliomas de bajo grado que causen deterioro visual pueden ser considerados elegibles y se les puede realizar un seguimiento con una estrecha vigilancia oftalmológica.

J. Antecedentes de pancreatitis.

K. Antecedentes de hemorragia del sistema nervioso central (SNC) o del tracto gastrointestinal (TGI) en los tres meses anteriores a la inclusión en el ensayo.

L. Pacientes con antecedentes de accidente cerebrovascular hemorrágico.

M. Tratamiento previo con la misma clase de fármaco, a menos que exista una alteración de resistencia conocida que pueda ser sensible a vemurafenib o cobimetinib. El uso previo de sorafenib está permitido después de un período de suspensión de 10 días.

N. Cualquier enfermedad o afección concomitante clínicamente significativa (o su tratamiento) que pueda interferir con la realización del ensayo o con la absorción de los medicamentos orales, y que, en opinión del investigador, suponga un riesgo inaceptable para el paciente en este ensayo.

O. Infecciones activas conocidas (bacterianas, fúngicas o virales) que interfieran con la evaluación de la seguridad o la eficacia de vemurafenib y cobimetinib, incluida la positividad para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes con antecedentes de prueba positiva para la infección por el VIH son elegibles, siempre que se cumplan todas y cada una de las siguientes condiciones:

• Recuento de células CD4 ≥350/μL;
• carga viral indetectable;
• que estén recibiendo terapia antirretroviral (TAR) que no interactúe con el medicamento en investigación (los pacientes deben estar recibiendo TAR establecida durante al menos cuatro semanas); y
• que no hayan tenido ninguna infección oportunista asociada al VIH/síndrome de inmunodeficiencia adquirida en los últimos 12 meses.