Un estudio de DB-1310 en tumores sólidos avanzados o metastásicos.

Criterios de inclusión

1. Adultos de ambos sexos (definidos como ≥ 18 años de edad o edad aceptable según las regulaciones locales en el momento de firmar voluntariamente el consentimiento informado).

2. Pacientes que hayan presentado recurrencia o progresión después de recibir tratamientos sistémicos estándar, o que no toleren el tratamiento estándar, o para los cuales no exista un tratamiento estándar disponible. Progresión radiológica de la enfermedad documentada durante/después del régimen de tratamiento más reciente para enfermedad avanzada/irresecable o metastásica.

3. Al menos una lesión medible, según la evaluación del investigador, de acuerdo con los criterios de evaluación de la respuesta en tumores sólidos (RECIST) versión 1.1.

4. Esperanza de vida de ≥ 3 meses.

5. Índice de rendimiento del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) de 0-1.

6. Fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50%, determinada mediante ecocardiografía (ECHO) o adquisición múltiple con puerta (MUGA) dentro de los 28 días previos a la inclusión.

7. Disposición para proporcionar tejido tumoral archivado o someterse a una biopsia tumoral reciente para la medición retrospectiva del nivel del receptor del factor de crecimiento epidérmico humano 3 (HER3) y otros biomarcadores, siempre que no exista ninguna contraindicación. Para los sujetos con cáncer de mama HER2 IHC 0, se recomienda encarecidamente recoger una muestra tumoral adicional (consulte el Manual de laboratorio).

8. Capacidad para comprender los procedimientos del estudio y los riesgos descritos en el consentimiento informado, y capacidad para proporcionar el consentimiento por escrito y aceptar el cumplimiento de los requisitos del estudio y el calendario de evaluaciones.

9. Los sujetos de ambos sexos con potencial reproductivo/fértil deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados (por ejemplo, doble barrera o anticonceptivo intrauterino) durante el estudio y durante al menos 4 meses y 7 meses después de la última dosis del fármaco del estudio, respectivamente.

Las mujeres deben utilizar medidas anticonceptivas altamente eficaces durante el estudio y durante al menos 7 meses después de la última administración del fármaco del estudio, y deben tener una prueba de embarazo negativa antes de iniciar la administración, si tienen potencial de fertilidad, o deben presentar evidencia de falta de potencial de fertilidad cumpliendo uno de los siguientes criterios en la fase de selección:

• Postmenopáusica, definida como edad de 50 años o más y amenorrea durante al menos 12 meses después de la interrupción de todos los tratamientos hormonales exógenos.
• Las mujeres menores de 50 años se considerarán postmenopáusicas si han tenido amenorrea durante 12 meses o más después de la interrupción de los tratamientos hormonales exógenos y con niveles de LH y FSH en el rango postmenopáusico para la institución.
• Documentación de esterilización quirúrgica irreversible mediante histerectomía, ooforectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero no ligadura de trompas.

10. Los sujetos masculinos no deben congelar ni donar esperma a partir de la fase de selección y durante todo el período del estudio, y durante al menos 4 meses después de la administración final del fármaco del estudio.

11. Las sujetas femeninas no deben donar ni extraer óvulos para su propio uso, desde el momento de la fase de selección y durante todo el período de tratamiento del estudio, y durante al menos 7 meses después de la administración final del fármaco del estudio.

12. Sujetos en monoterapia de fase 1 (SOLO monoterapia de fase 1):

• Tumores sólidos avanzados/irresecables o metastásicos documentados por vía patológica que son refractarios al tratamiento estándar o que no lo toleran, o para los cuales no existe un tratamiento estándar disponible.

Criterios de exclusión

1. Tratamiento previo con terapia dirigida a HER3.

2. Tratamiento previo con conjugado anticuerpo-fármaco con inhibidor de la topoisomerasa I (excepto el ADC HER2 con inhibidor de la topoisomerasa I para los sujetos incluidos posteriormente en el brazo A de la fase 1 y los sujetos en el grupo 2e de la fase 2a, y no aplicable para los sujetos incluidos para la observación de la dosis máxima tolerada en la fase 1).

3. Antecedentes médicos de insuficiencia cardíaca congestiva (ICC) sintomática (clases II-IV de la Asociación Americana del Corazón \[NYHA]) o arritmia cardíaca grave que requiera tratamiento.

4. Antecedentes médicos de infarto de miocardio o angina inestable o accidente cerebrovascular, incluido el accidente isquémico transitorio (AIT), dentro de los 6 meses previos a la primera dosis. O hipertensión no controlada (definida como presión arterial sistólica > 160 mmHg o presión arterial diastólica > 100 mmHg).

5. Presencia de anomalías clínicamente significativas en el ritmo, la conducción o la morfología del electrocardiograma (ECG) en reposo, por ejemplo, bloqueo completo de la rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado o intervalo PR > 250 milisegundos (ms).

6. Intervalo QT corregido promedio según la fórmula de Fredericia (QTcF) prolongado a > 470 milisegundos (ms) basado en un electrocardiograma (ECG) de 12 derivaciones en triplicado.

7. Incapacidad o falta de voluntad para interrumpir los fármacos concomitantes que se sabe que prolongan el intervalo QT.

Para el brazo B de la fase 1 y el grupo 2g, 2k de la fase 2a, los pacientes que estén recibiendo actualmente (o que no puedan dejar de usar antes de recibir la primera dosis de osimertinib) medicamentos o suplementos herbales que se sabe que son inductores potentes de CYP3A4 (al menos 3 semanas antes) (consulte la sección 6.9.1) no son elegibles, y todos los pacientes deben intentar evitar el uso concomitante de cualquier medicamento, suplemento herbal y/o la ingestión de alimentos con efectos inductores conocidos sobre CYP3A4.

8. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (EPI)/neumonitis (no infecciosa) y/o neumonitis por radiación que requirió glucocorticoides, o EPI/neumonitis y/o neumonitis por radiación actual, o en la que se sospeche de EPI/neumonitis y/o neumonitis por radiación y no se pueda descartar mediante imágenes en la fase de selección.

9. Presencia de una enfermedad intercurrente pulmonar específica clínicamente significativa, que incluya, entre otras, cualquier enfermedad pulmonar subyacente (por ejemplo, embolia pulmonar dentro de los 3 meses previos al día 1 del ciclo 1, asma grave, enfermedad pulmonar obstructiva crónica grave, enfermedad pulmonar restrictiva, derrame pleural significativo, etc.) y cualquier trastorno autoinmune, del tejido conectivo o inflamatorio con afectación pulmonar (por ejemplo, artritis reumatoide, síndrome de Sjögren, sarcoidosis, etc.) y/o neumonectomía previa (completa).

10. Presencia de una infección no controlada que requiera la administración intravenosa de antibióticos, antivirales o antifúngicos.

11. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los sujetos deben ser evaluados para detectar el VIH antes de la inclusión si así lo exigen las regulaciones locales o el IRB/CE.

12. Los sujetos con hepatitis viral activa están excluidos.

13. Sujetas que estén amamantando (también se excluirán las mujeres que estén dispuestas a interrumpir temporalmente la lactancia) o embarazadas, según lo confirmado por las pruebas de embarazo en suero realizadas dentro de los 7 días previos al día 1 del ciclo 1.

14. Presencia de metástasis del sistema nervioso central (SNC) clínicamente activas, definidas como no tratadas, o sintomáticas, o que requieran terapia con glucocorticoides o anticonvulsivos para controlar los síntomas asociados. Sin embargo, los sujetos con metástasis del SNC asintomáticas que estén radiológicamente y neurológicamente estables durante al menos 4 semanas después de la radioterapia o cirugía dirigida al SNC, y que estén recibiendo dosis estables o descendentes de glucocorticoides equivalentes a ≤ 10 mg/día de prednisona, son elegibles para la inclusión en el estudio.

15. Presencia de toxicidades no resueltas de la terapia antitumoral previa, definidas como toxicidades (distintas de la alopecia) que aún no se han resuelto a la calificación ≤ 1 o al valor basal según la versión 5.0 de la escala NCI-CTCAE.

16. Presencia de múltiples neoplasias primarias en un período de 5 años antes de la inclusión, excepto el cáncer de piel no melanoma adecuadamente extirpado (por ejemplo, el cáncer de piel basal o escamoso extirpado), la enfermedad in situ tratada de forma curativa (por ejemplo, el carcinoma in situ del cuello uterino o la mama), otros tumores sólidos tratados de forma curativa (por ejemplo, < T1 carcinoma urotelial) o cáncer de mama contralateral.

17. Presencia de abuso de sustancias o cualquier otra condición médica que aumente el riesgo para la seguridad del sujeto o interfiera con la participación o la evaluación del estudio clínico, según el criterio del investigador.

18. Presencia de hipersensibilidad conocida a cualquiera de las sustancias activas o los excipientes del producto farmacéutico.

19. Pacientes con otras razones que, en opinión del Investigador, los hagan inadecuados para participar en este estudio.

20. Para el brazo B de la fase 1 y el grupo 2g, 2k, 2m de la fase 2a, los pacientes con náuseas y vómitos refractarios, enfermedades gastrointestinales crónicas, incapacidad para tragar el producto formulado o resección intestinal previa significativa que impida una absorción adecuada de osimertinib o capecitabina no son elegibles.

NOTA: Pueden aplicarse otros criterios de inclusión/exclusión definidos en el protocolo.