Un estudio para evaluar el tratamiento de tercera línea con fruquintinib en combinación con serplulimab en pacientes con cáncer colorrectal metastásico avanzado, no limitado al hígado: un estudio de fase 2, en un único centro.

Criterios de inclusión:

• Edad ≥18 años, ambos sexos;
• Pacientes con cáncer colorrectal (CCR) irresecable y metastásico confirmado histológica o citológicamente.
• Metástasis no limitada al hígado: incluyendo ausencia de metástasis hepática o metástasis hepática acompañada de otras lesiones metastásicas, como metástasis pulmonar, metástasis peritoneal, etc.
• Antes de la inclusión en el estudio, el tejido tumoral presentó pMMR mediante inmunohistoquímica, o MSS o MSI-L mediante PCR o NGS;
• Haber recibido tratamiento estándar en el pasado y haber presentado progresión de la enfermedad o intolerancia al tratamiento estándar según RECIST 1.1 durante o después del tratamiento estándar. El tratamiento estándar debe incluir:

1. Fluorouracilo, oxaliplatino e irinotecán.

2. Con o sin anticuerpo monoclonal anti-VEGF.

3. Para pacientes con RAS tipo salvaje, combinado con anticuerpo monoclonal anti-EGFR.

4. Para pacientes con mutaciones BRAF, se recomienda la terapia con inhibidor de BRAF cuando los fármacos estén disponibles.

• Pacientes con un ECOG de 0-2 y un tiempo de supervivencia previsto ≥3 meses, pacientes que puedan colaborar para observar las reacciones adversas y la eficacia;
• Al menos una lesión tumoral medible según los criterios RECIST 1.1.
• Buena función orgánica:

1. Neutrófilos ≥1,5 x 109/L; Plaquetas ≥100 x 109/L; Hemoglobina ≥9 g/dL; Albúmina sérica ≥3 g/dL;

2. Hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ 1 vez el límite superior de lo normal, T3 y T4 dentro del rango normal;

3. Bilirrubina ≤ 1,5 veces el límite superior del valor normal; ALT y AST ≤ 2 veces el límite superior de lo normal;

4. Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal, aclaramiento de creatinina ≥60 ml/min;

5. Relación normalizada internacional (RNI) o tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 veces el límite superior del rango normal, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante y el valor de TP esté dentro del rango previsto para la terapia anticoagulante;

6. Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 veces el límite superior de lo normal;

• No presentar enfermedades concomitantes graves que puedan reducir el tiempo de supervivencia a menos de 5 años;
• Prueba de embarazo negativa en mujeres (para pacientes mujeres en edad fértil); Pacientes mujeres infértiles;
• Los pacientes hombres en edad fértil y las pacientes mujeres en edad fértil y con riesgo de embarazo deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante toda la duración del estudio y durante 12 meses después de recibir el tratamiento con el protocolo;
• Consentimiento informado firmado y fechado que indique que se ha informado al paciente sobre todos los aspectos relevantes del estudio;
• Pacientes que estén dispuestos y puedan cumplir con el calendario de visitas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio;
• Disposición para cumplir con los acuerdos durante el período del estudio y no participar en ninguna otra investigación clínica sobre fármacos y dispositivos médicos.

Criterios de exclusión:

• Diagnóstico patológico de otros tumores intestinales, como tumor del estroma gastrointestinal;
• Tejidos tumorales con dMMR detectado por inmunohistoquímica, o MSI-H detectado por PCR o NGS.
• Tratamiento previo con anticuerpo PD-1, anticuerpo PD-L1 o anticuerpo CTLA-4;
• Antecedentes previos o concurrentes de otros tumores malignos, excluyendo el cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, el carcinoma cervical in situ y el carcinoma papilar de tiroides;
• Enfermedad autoinmune activa, antecedentes de enfermedad autoinmune (como neumonía intersticial, colitis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, incluyendo, pero no limitado a, estas enfermedades o síndromes); No incluye hipotiroidismo mediado por autoanticuerpos tratado con dosis estables de hormona de reemplazo tiroidea; Diabetes tipo I con dosis estables de insulina; Vitiligo o asma/alergia infantil curada sin ninguna intervención en la edad adulta;
• Antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo VIH positivo, otras enfermedades inmunodeficientes adquiridas o congénitas, o trasplante de órganos o trasplante de médula ósea alogénico;
• Contraindicaciones para los fármacos antiangiogénicos (como sangrado activo, sangrado gastrointestinal, hemoptisis, etc.);
• Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (excluyendo neumonitis por radiación sin tratamiento con esteroides) y neumonía no infecciosa;
• Pacientes con infección activa por tuberculosis pulmonar detectada por la historia clínica o el examen de TC, o con antecedentes de infección activa por tuberculosis pulmonar dentro de 1 año antes de la inclusión, o con antecedentes de infección activa por tuberculosis pulmonar hace más de 1 año antes de la inclusión, pero sin tratamiento regular;
• El sujeto tiene hepatitis B activa (HBV DNA ≥2000 UI/mL o 104 copias/mL), hepatitis C (anticuerpo de hepatitis C positivo y HCV-RNA por encima del límite de detección del ensayo).
• Disfunción cardiopulmonar y renal grave;
• Hipertensión no controlada adecuadamente con medicación antihipertensiva (presión arterial sistólica ≥140 mmHg o presión arterial diastólica ≥90 mmHg);
• Antecedentes de abuso de sustancias psicotrópicas, alcohol o drogas;
• Otros factores que puedan afectar la seguridad del sujeto o el cumplimiento del ensayo, según lo determine el investigador. Condiciones médicas graves que requieran tratamiento concomitante (incluyendo enfermedades mentales), alteraciones laboratoriales graves u otros factores familiares o sociales.