Evaluación de la adición del fármaco antitumoral ZEN003694 al tratamiento de quimioterapia habitual, cetuximab más encorafenib, para el cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

• Los pacientes deben tener adenocarcinoma colorrectal metastásico confirmado histológicamente y radiográficamente medible con una mutación conocida de BRAF V600E, confirmada en un laboratorio certificado por las Clinical Laboratory Improvement Amendments (CLIA), con al menos un tumor medible según lo definido por los Criterios de Evaluación de la Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST) versión 1.1, y para el cual no existan o ya no sean efectivos los tratamientos paliativos o curativos estándar.
• Edad ≥ 18 años. Dado que actualmente no se dispone de datos sobre la dosis o los eventos adversos relacionados con el uso de ZEN003694 en combinación con cetuximab y encorafenib en pacientes < 18 años, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional del Grupo de Oncología Cooperativa del Este (ECOG) ≤ 2 (Karnofsky ≥ 60 %).
• Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1.500/mcL.
• Plaquetas ≥ 100.000/mcL.
• Hemoglobina (Hb) ≥ 9 mg/dL.
• Bilirrubina total ≤ 1,5 mg/dL (excluyendo la enfermedad de Gilbert).
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxaloacética sérica [SGOT])/alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutámico-pirúvica sérica [SGPT]) ≤ 3 veces el límite superior normal (LSN) institucional.
• Depuración de creatinina (CrCL) o tasa de filtración glomerular (TFG) ≥ 50 mL/min/1,73 m².
• Los pacientes infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) que estén recibiendo terapia antirretroviral eficaz con carga viral indetectable en los últimos 6 meses son elegibles para este ensayo.
• En pacientes con evidencia de infección crónica por el virus de la hepatitis B (VHB), la carga viral del VHB debe ser indetectable con terapia supresora, si está indicado.
• Los pacientes con antecedentes de infección por el virus de la hepatitis C (VHC) deben haber sido tratados y curados. Para los pacientes con infección por VHC que están recibiendo tratamiento actualmente, son elegibles si tienen una carga viral de VHC indetectable.
• Los pacientes con metástasis cerebrales tratadas son elegibles si la imagen cerebral de seguimiento después de la terapia dirigida al sistema nervioso central (SNC) no muestra evidencia de progresión.
• Los pacientes con metástasis cerebrales nuevas o progresivas (metástasis cerebrales activas) o enfermedad leptomeningea son elegibles si el médico tratante determina que no se requiere un tratamiento específico del SNC inmediato y es poco probable que se requiera durante el primer ciclo de terapia.
• Los pacientes con antecedentes de malignidad previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tiene el potencial de interferir con la evaluación de seguridad o eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Los pacientes con antecedentes conocidos o síntomas actuales de enfermedad cardíaca, o antecedentes de tratamiento con agentes cardiotóxicos, deben someterse a una evaluación del riesgo clínico de la función cardíaca utilizando la Clasificación Funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York. Los pacientes deben tener una Clasificación Funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York de clase II o mejor.
• Los pacientes deben haber presentado progresión después de al menos 1 tratamiento sistémico previo para una enfermedad avanzada o metastásica incurable.
• Los pacientes deben haber recibido previamente tratamiento con la combinación de encorafenib y cetuximab. Deben haber tolerado la combinación a las dosis planificadas para el estudio.
• Los efectos de ZEN003694 sobre el feto humano en desarrollo son desconocidos. Por esta razón y porque se sabe que los agentes inhibidores de BRD y BET, así como otros agentes terapéuticos utilizados en este ensayo, son teratogénicos, las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos adecuados (métodos anticonceptivos hormonales o de barrera; abstinencia) antes de la inclusión en el estudio, durante la participación en el estudio y durante al menos 4 meses después de la última dosis del fármaco del estudio. Las mujeres deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 72 horas antes del inicio del producto de investigación. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los representantes legales pueden firmar y dar el consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Criterios de exclusión:

• Pacientes que no se han recuperado de los eventos adversos debidos a la terapia antitumoral previa (es decir, tienen toxicidades residuales > grado 1), con la excepción de la alopecia.
• Pacientes que están recibiendo otros agentes de investigación.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a ZEN003694 u otros agentes utilizados en el estudio.
• Pacientes con enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, diátesis hemorrágicas activas, infecciones/trastornos mal controlados o enfermedades médicas no malignas que no están controladas o cuyo control podría verse comprometido por el tratamiento con la terapia del estudio.
• Los pacientes que reciben medicamentos o sustancias que son inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 o sustratos de CYP1A2 con ventanas terapéuticas estrechas no son elegibles. Los inhibidores o inductores potentes de CYP3A4 deben suspenderse al menos 7 días antes de la primera dosis de ZEN003694. Dado que los inhibidores de la bomba de protones (IBP), los antagonistas de los receptores H2 y los antiácidos pueden alterar la farmacocinética de ZEN003694 al reducir la exposición a ZEN003694, los pacientes que reciben inhibidores de la bomba de protones no son elegibles. Si se utilizan bloqueadores H2 u otros agentes reductores del ácido de forma concomitante con ZEN003694, se debe utilizar un programa de dosificación escalonada, ya sea administrar ZEN003694 2 horas antes del bloqueador H2 o 10 a 12 horas después de un bloqueador H2. Dado que las listas de estos agentes cambian constantemente, es importante consultar periódicamente una referencia médica actualizada. Como parte de los procedimientos de inclusión/consentimiento informado, se informará al paciente sobre el riesgo de interacciones con otros agentes y qué hacer si se necesitan prescribir nuevos medicamentos o si el paciente está considerando tomar un nuevo medicamento de venta libre o un producto herbal.
• Las mujeres embarazadas están excluidas de este estudio porque ZEN003694 es un agente inhibidor de BRD y BET con potencial teratogénico o abortivo. Dado que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con ZEN003694, la lactancia debe suspenderse si la madre es tratada con ZEN003694. Estos riesgos potenciales también pueden aplicarse a otros agentes utilizados en este estudio.