Radioterapia de corta duración seguida de fruquintinib más adebrelimab y CAPOX en el tratamiento neoadyuvante completo del cáncer colorrectal localmente avanzado: un estudio multicéntrico, de un solo brazo, de etiqueta abierta.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado por escrito y disposición para participar en el estudio.

2. Edad entre 18 y 75 años (incluyendo el límite), hombre o mujer.

3. Adenocarcinoma rectal localmente avanzado confirmado por histopatología.

4. Alto riesgo en la resonancia magnética pélvica (uno de los siguientes criterios):

• Estadio clínico del tumor (cT) cT4a o cT4b (según la AJCC, 8ª edición).
• Infiltración vascular extramural.
• Estadio clínico de los ganglios linfáticos (cN) cN2 (según la AJCC, 8ª edición).
• Afectación de la fascia mesentérica.
• Ganglios linfáticos laterales agrandados.

5. La distancia entre el borde inferior del tumor y el borde anal es ≤ 10 cm.

6. Capacidad para tragar tabletas y cápsulas de forma normal.

7. ECOG PS 0-1.

8. No haber recibido ningún tratamiento antitumoral para el cáncer de recto, incluyendo cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, etc.

9. Plan de someterse a cirugía después de completar la terapia neoadyuvante total.

10. No tener contraindicaciones quirúrgicas.

11. Función normal de los principales órganos, incluyendo:

1. Análisis de sangre de rutina (no haber recibido transfusiones de sangre ni productos sanguíneos en los 14 días previos al primer tratamiento, no corregir con G-CSF y otros factores estimulantes hematopoyéticos):

• Recuento de neutrófilos ≥ 1,5 × 109/L.
• Recuento de plaquetas ≥ 100 × 109/L.
• Hemoglobina ≥ 90 g/L.
• Recuento de glóbulos blancos ≥ 3,0 × 109/L.

2. Pruebas bioquímicas de la sangre:

• Bilirrubina total ≤ 1,5 × LSN (sujetos con síndrome de Gilbert, ≤ 3 × LSN; metástasis hepáticas tumorales, bilirrubina total ≤ 3 × LSN).
• ALT ≤ 2,5 × LSN, AST ≤ 2,5 × LSN (≤ 5 × LSN para pacientes con metástasis hepáticas).
• Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN, o aclaramiento de creatinina ≥ 50 mL/min (fórmula de Cockcroft-Gault, ver Anexo 2).

3. Función de coagulación:

• Relación normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN.
• Tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 × LSN.
• Tiempo de protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN.

4. Evaluación por ecografía Doppler: fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) ≥ 50 %.

12. Se requería que las mujeres en edad fértil tuvieran una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días antes de comenzar el fármaco del ensayo y que utilizaran un método anticonceptivo eficaz (por ejemplo, un dispositivo intrauterino, una píldora anticonceptiva o un preservativo) durante el ensayo y durante al menos 6 meses después de la última dosis; los participantes masculinos cuya pareja sea una mujer en edad fértil deben utilizar métodos anticonceptivos eficaces durante el ensayo y durante 6 meses después de la última dosis.

Criterios de exclusión:

1. Antecedentes de alergia a cualquier fármaco de terapia dirigida antiangiogénica, cualquier componente de anticuerpo monoclonal, capecitabina, oxaliplatino u otros fármacos de platino.

2. Haber recibido o estar recibiendo alguno de los siguientes:

• Estar en tratamiento con un fármaco inmunosupresor o un hormona sistémica para la inmunosupresión dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio (dosis > 10 mg/día de prednisona o equivalente); se permite el uso de esteroides inhalados o tópicos y la dosis, en ausencia de enfermedad autoinmune activa; prednisona 10 mg/día o dosis equivalente de hormona adrenocortical de reemplazo.
• Haber recibido una vacuna atenuada viva dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.
• Cirugía mayor o traumatismo grave dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio.

3. Tener alguna enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune, incluyendo, entre otras: neumonía intersticial, enteritis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo (se puede considerar después de la terapia de reemplazo hormonal); se consideró la inclusión de pacientes con psoriasis o remisión completa del asma/alergias de la infancia sin ninguna intervención en la edad adulta, pero no se incluyeron los pacientes que requerían intervención médica con broncodilatadores.

4. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo VIH positivo, otras enfermedades inmunodeficientes adquiridas o congénitas, o trasplante de órganos o trasplante de médula ósea alogénico.

5. Presencia de síntomas o enfermedades cardíacas no controladas, incluyendo, entre otras: (1) insuficiencia cardíaca por encima de la clase II de la NYHA, (2) angina inestable, (3) infarto de miocardio dentro del último año, (4) arritmias supraventriculares o ventriculares clínicamente significativas sin control o con control deficiente después de la intervención clínica; (5) pacientes con hipertensión que no está bien controlada con un solo fármaco antihipertensivo (presión arterial sistólica ≥ 150 mmHg, presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg), o pacientes que utilizan dos o más fármacos antihipertensivos para controlar la presión arterial; (6) clase funcional de la Asociación Cardíaca de Nueva York (NYHA) > Grado II o fracción de eyección ventricular izquierda (FEVI) < 50 %.

6. Infección grave (CTCAE > 2) que ocurrió dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis del fármaco del estudio, como neumonía grave que requiere hospitalización, bacteriemia y complicaciones infecciosas; se excluyeron los antibióticos profilácticos si había inflamación pulmonar activa en la imagen de tórax basal, si había signos y síntomas de infección dentro de los 14 días previos a la primera dosis del fármaco del estudio, o si se requerían antibióticos orales o intravenosos.

7. Pacientes con infección activa por tuberculosis pulmonar detectada por la historia clínica o el examen de TC, o con antecedentes de infección activa por tuberculosis pulmonar dentro del último año antes de la inclusión, o con antecedentes de infección activa por tuberculosis pulmonar hace más de 1 año antes de la inclusión, pero sin tratamiento regular.

8. Presencia de hepatitis B activa (ADN de VHB ≥ 2000 UI/mL o 104 copias/mL), hepatitis C (anticuerpo de hepatitis C positivo y ARN de VHC por encima del límite de detección del método analítico).

9. El paciente tenía una segunda neoplasia primaria.

10. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.

11. Antecedentes de eventos de trombosis arterial/venosa dentro de los 6 meses, como accidente cerebrovascular (incluyendo ataque isquémico transitorio), trombosis venosa profunda y embolia pulmonar.

12. Personas con antecedentes de abuso de psicotrópicos e incapacidad para dejarlo o con trastornos mentales.

13. Pacientes con cualquier signo constitucional o antecedentes de hemorragia, independientemente de la gravedad.

14. Pacientes con alto riesgo de hemorragia, como hemorragia activa o tendencia a la hemorragia.

15. El análisis de orina de rutina mostró proteinuria ≥ ++, y se confirmó la cuantificación de la proteinuria de 24 horas > 1,0 g.

16. Según el juicio del investigador, existen otros factores que pueden llevar a la interrupción forzada del estudio, como otras enfermedades graves (incluidas enfermedades mentales) que requieren tratamiento combinado, abuso de alcohol, abuso de drogas, factores familiares o sociales y factores que pueden afectar la seguridad o el cumplimiento de los sujetos.