Estudio de fase II de serplulimab en combinación con terapia dirigida de primera línea, quimioterapia y radioterapia en cáncer colorrectal avanzado.

Criterios de inclusión:

1. Edad ≥ 18 años, cualquier género;

2. Cáncer colorrectal metastásico confirmado histológicamente (estadio IV, UICC), con metástasis inicialmente irresecables o rechazo a la cirugía;

• Tumor primario localizado en el colon transverso distal, colon descendente, colon sigmoide y recto, y RAS (KRAS y NRAS) y BRAF de tipo salvaje (Cohortes A y B);
• Tumor primario localizado en el ciego, colon ascendente y colon transverso proximal, y RAS (KRAS y NRAS) de tipo mutante (Cohortes C y D);

3. Pacientes sin tratamiento previo que no hayan recibido terapia antitumoral estándar;

4. Al menos una lesión tumoral medible según los criterios RECIST 1.1;

5. Estado funcional ECOG de 0-1;

6. Pacientes con un tiempo de supervivencia esperado de ≥ 3 meses y buena función orgánica:

• (1) Neutrófilos ≥ 1,5 × 10^9/L; plaquetas ≥ 100 × 10^9/L; hemoglobina ≥ 9 g/dL; albúmina sérica ≥ 3 g/dL;
• (2) Hormona estimulante de la tiroides (TSH) ≤ límite superior de la normalidad (LSN), T3 y T4 dentro de los rangos normales;
• (3) Bilirrubina ≤ 1,5 veces el LSN; ALT y AST ≤ 2 veces el LSN;
• (4) Creatinina sérica ≤ 1,5 veces el LSN, tasa de depuración de creatinina ≥ 60 mL/min;
• (5) Relación internacional normalizada (INR) o tiempo de protrombina (PT) ≤ 1,5 veces el LSN, a menos que el paciente esté recibiendo terapia anticoagulante y el PT esté dentro del rango terapéutico esperado de los anticoagulantes;
• (6) Tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤ 1,5 veces el LSN;

7. Las pacientes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo negativa; las pacientes que no están en edad fértil; los pacientes de sexo masculino en edad reproductiva y las pacientes de sexo femenino en edad reproductiva y con riesgo de embarazo deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos adecuados durante todo el período del estudio, continuando hasta 12 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio;

8. Formulario de consentimiento informado firmado y fechado que indique que se ha informado al paciente de todos los aspectos relevantes del estudio;

9. Pacientes dispuestos y capaces de cumplir con el calendario de visitas, el plan de tratamiento, las pruebas de laboratorio y otros procedimientos del estudio.

Criterios de exclusión:

1. Diagnóstico patológico de otros tumores intestinales, como tumores del estroma gastrointestinal;

2. No se realiza la prueba del estado de mutación de RAS;

3. Metástasis resecables o pacientes que deseen someterse a metástasisectomía;

4. Terapia sistémica previa. La terapia sistémica incluye todos los siguientes: agentes de quimioterapia como fluoropirimidinas, irinotecán y oxaliplatino, anticuerpos monoclonales anti-VEGF (por ejemplo, bevacizumab), anticuerpos monoclonales anti-EGFR (cetuximab o panitumumab), inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) de molécula pequeña, inhibidores de puntos de control inmunitario, etc.;

5. Hemorragia activa no controlada del tumor primario o obstrucción intestinal;

6. Contraindicaciones para los inhibidores de puntos de control inmunitario;

7. Alergia a los fármacos terapéuticos y/o sus excipientes;

8. Tratamiento previo con anticuerpos anti-PD-1, anticuerpos anti-PD-L1 o anticuerpos anti-CTLA-4;

9. Recepción de cualquier forma de radioterapia dentro de las 4 semanas previas a la inclusión;

10. Otros cánceres previos o concurrentes, excepto el cáncer de piel no melanoma tratado adecuadamente, el cáncer de cuello uterino in situ o el carcinoma papilar de tiroides;

11. Enfermedad autoinmune activa o antecedentes de enfermedad autoinmune (por ejemplo, neumonía intersticial, colitis, hepatitis, hipofisitis, vasculitis, nefritis, hipertiroidismo, hipotiroidismo, incluyendo, entre otras, estas enfermedades o síndromes); excepto hipotiroidismo mediado por autoinmunidad con dosis estables de hormona de reemplazo tiroidea, diabetes tipo I con dosis estables de insulina, vitíligo o asma/alergias de la infancia que se hayan resuelto y no requieran intervención en la edad adulta;

12. Antecedentes de inmunodeficiencia, incluyendo ser VIH positivo, u otras enfermedades inmunodeficientes adquiridas/congénitas, o antecedentes de trasplante de órganos y trasplante de médula ósea alogénico;

13. Antecedentes de enfermedad pulmonar intersticial (excluyendo la neumonitis por radiación no tratada con esteroides), neumonía no infecciosa;

14. Infección activa por tuberculosis identificada por la historia clínica o la tomografía computarizada, o antecedentes de infección activa por tuberculosis dentro del año previo a la inclusión, o antecedentes de infección activa por tuberculosis hace más de un año, pero sin un tratamiento adecuado;

15. Hepatitis B activa (ADN de VHB ≥ 2000 UI/mL o 10^4 copias/mL), hepatitis C activa (anticuerpo contra el VHC positivo y ARN del VHC por encima del límite de detección);

16. Disfunción grave del corazón, los pulmones o los riñones;

17. Hipertensión no bien controlada con medicamentos antihipertensivos (presión arterial sistólica ≥ 140 mmHg o presión arterial diastólica ≥ 90 mmHg);

18. Antecedentes de abuso de sustancias, alcoholismo o adicción a las drogas;

19. Cualquier otro factor que, a juicio del investigador, pueda afectar la seguridad o el cumplimiento del paciente con el estudio, como una enfermedad concomitante grave (incluida la enfermedad mental), alteraciones significativas en los resultados de laboratorio u otros factores familiares o sociales.