Estudio de fase II de encorafenib más cetuximab, con retratamiento guiado por ctDNA, en pacientes con mCRC con mutación BRAF V600E.

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológicamente confirmado de adenocarcinoma colorrectal;
• Edad ≥ 18 años;
• Estado funcional ECOG ≤ 1;
• Estado mutado en BRAFV600E del cáncer colorrectal primario y/o de la metástasis relacionada, según evaluación de laboratorio local mediante procedimientos estándar por medio de un ensayo molecular sobre ADN genómico;
• Enfermedad metastásica con al menos una lesión medible según los criterios RECIST 1.1;
• Tratamiento previo con encorafenib más cetuximab con o sin quimioterapia (es decir, ±FOLFOX/FOLFIRI) en cualquier línea, que produjo una respuesta completa/parcial o estabilización de la enfermedad según RECIST 1.1, con un DCR de este tratamiento que duró al menos 6 meses;
• Documentación de la progresión de la enfermedad según RECIST 1.1 durante o después del final de la exposición previa a encorafenib más cetuximab ± quimioterapia;
• Al menos una línea de tratamiento de transición que no incluya ningún inhibidor de BRAF y EGFR, entre el final de la primera exposición a encorafenib más cetuximab ± quimioterapia y el momento del cribado;
• Al menos 4 meses transcurridos entre el final de la exposición previa a encorafenib más cetuximab ± quimioterapia y el retratamiento con encorafenib más cetuximab;
• Tratamiento previo con inhibidores de puntos de control inmunitarios (anti-PD-1/PD-L1 solos o en combinación con un agente anti-CTLA-4), en caso de CCRC metastásico MSI-H o dMMR;
• Disponibilidad de una muestra de sangre para el análisis de ctDNA dentro de los 28 días previos a la inclusión;
• Estado mutado en BRAFV600E de ctDNA en el cribado (evaluación de laboratorio central mediante GUARDANT360 CDx, Guardant Health);
• Estado KRAS, NRAS, MAP2K1 no mutado y MET no amplificado en ctDNA en el cribado (evaluación de laboratorio central mediante GUARDANT360 CDx, Guardant Health);
• Disponibilidad de tejido tumoral archivado (tumor primario y/o metástasis) para el análisis de biomarcadores;
• Neutrófilos >1,5 x 109/L, plaquetas >100 x 109/L, Hgb >9 g/dL. Se permitirán transfusiones siempre que el paciente no haya recibido más de dos unidades de glóbulos rojos en las 4 semanas previas para cumplir con este criterio.
• Función renal adecuada caracterizada por creatinina sérica ≤ 1,5 × límite superior de la normalidad (LSN), o calculada mediante la fórmula de Cockroft-Gault o aclaramiento de creatinina medido directamente ≥ 50 mL/min en el cribado;
• Función hepática adecuada caracterizada por lo siguiente en el cribado: bilirrubina total sérica ≤ 1,5 × LSN y < 2 mg/dL. Nota: Se permitirá que los pacientes que tengan un nivel de bilirrubina total > 1,5 × LSN si su nivel de bilirrubina indirecta es ≤ 1,5 × LSN; alanina aminotransferasa (ALT) y/o aspartato aminotransferasa (AST) ≤ 2,5 × LSN, o ≤ 5 × LSN en presencia de metástasis hepáticas. En presencia de un síndrome de Gilbert documentado, se considera aceptable un valor de bilirrubina total < 3 × LSN.
• Electrolitos adecuados en la línea de base, definidos como niveles de potasio y magnesio séricos dentro de los límites normales institucionales (Nota: se permitirá el tratamiento de reemplazo para lograr electrolitos adecuados).
• INR o aPTT ≤ 1,5 × LSN;
• Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca ≤ 480 mseg en el cribado;
• Capacidad para tomar medicamentos por vía oral;
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en sangre negativa en el cribado. Para este ensayo, se define como mujeres en edad fértil a todas las mujeres después de la pubertad, a menos que hayan pasado por la menopausia durante al menos doce meses consecutivos, sean estériles quirúrgicamente o sean sexualmente inactivas. Se define como estado posmenopáusico la ausencia de menstruación durante 12 meses sin una causa médica alternativa. Se puede utilizar un nivel alto de hormona foliculoestimulante (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no utilizan anticonceptivos hormonales o terapia de reemplazo hormonal. Sin embargo, en ausencia de 12 meses de amenorrea, una sola medición de FSH es insuficiente;
• Los sujetos y sus parejas deben estar dispuestos a evitar el embarazo desde el cribado del estudio hasta 1 mes después del último tratamiento del ensayo. Por lo tanto, los sujetos masculinos con parejas femeninas en edad fértil y los sujetos femeninos en edad fértil deben estar dispuestos a utilizar métodos anticonceptivos adecuados aprobados por el investigador. El encorafenib puede disminuir la eficacia de los anticonceptivos hormonales. Por lo tanto, se recomienda a las pacientes que utilizan anticonceptivos hormonales que utilicen un método adicional o alternativo, como un método de barrera (es decir, preservativo), desde la fase de cribado durante al menos 1 mes después de la última dosis del tratamiento del estudio. Nota: La abstinencia es aceptable si este es el estilo de vida habitual y el método anticonceptivo preferido para el sujeto;
• Consentimiento informado por escrito para los procedimientos del estudio;
• Esperanza de vida de al menos doce semanas;
• Voluntad y capacidad para cumplir con el protocolo.

Criterios de exclusión:

• Hipersensibilidad conocida o contraindicaciones a los fármacos del ensayo o a cualquier componente de los fármacos del ensayo;
• Interrupción del tratamiento previo con encorafenib y/o cetuximab con o sin quimioterapia debido a eventos adversos relacionados con encorafenib y/o cetuximab;
• Metástasis cerebrales sintomáticas o compresión de la médula espinal. Notas: Se permite a los pacientes que hayan sido tratados previamente o no para estas afecciones que sean asintomáticos en ausencia de terapia con corticosteroides y antiepilépticos. Las metástasis cerebrales o la compresión de la médula espinal deben ser estables durante ≥ 4 semanas, con imágenes (por ejemplo, resonancia magnética \[RM\] o tomografía computarizada \[TC\]) que demuestren que no hay evidencia actual de metástasis cerebrales progresivas o compresión de la médula espinal en el cribado;
• enfermedad leptomeningea;
• otras neoplasias coexistentes o neoplasias diagnosticadas en los últimos 5 años, excepto el carcinoma basocelular y el carcinoma de células escamosas localizados y tratados adecuadamente o el cáncer de cuello uterino in situ;
• Uso de cualquier fármaco de investigación dentro de los 30 días previos a la inclusión o dos vidas medias del agente de investigación (lo que sea más largo);
• Función gastrointestinal alterada (es decir, náuseas, vómitos o diarrea no controlados, síndrome de malabsorción, resección del intestino delgado) o enfermedad que pueda alterar significativamente la absorción de la intervención del estudio por vía oral o cambios recientes en la función intestinal que sugieran obstrucción intestinal actual o inminente;
• Uso de cualquier medicamento o suplemento a base de hierbas o cualquier medicamento o alimento que sean inhibidores o inductores moderados o potentes de CYP3A4/5 ≤ 1 semana antes del inicio del tratamiento;
• Diagnóstico de neumonitis intersticial o fibrosis pulmonar;
• Antecedentes conocidos de pancreatitis aguda o crónica dentro de los 6 meses previos al inicio del tratamiento;
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal crónica o enfermedad de Crohn que requiera intervención médica (medicamentos inmunomoduladores o inmunosupresores o cirugía) ≤ 12 meses antes de la primera dosis;
• Función hepática alterada, definida como clase Child-Pugh B o C;
• Enfermedades cardiovasculares clínicamente significativas, que incluyen cualquiera de las siguientes:

• antecedentes de infarto de miocardio agudo, síndromes coronarios agudos (incluida la angina inestable, el injerto de derivación de la arteria coronaria, la angioplastia coronaria o la colocación de un stent) ≤ 6 meses antes del registro;
• insuficiencia cardíaca congestiva que requiere tratamiento (Clase II y superior de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York);
• antecedentes recientes (dentro de 1 año antes del registro) o presencia de arritmias cardíacas clínicamente significativas (incluida la fibrilación auricular no controlada o la taquicardia paroxística supraventricular no controlada);
• Intervalo QT corregido para la frecuencia cardíaca > 480 mseg en el cribado y fibrilación auricular y taquicardia paroxística supraventricular no controladas;
• Mujeres embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil con una prueba de embarazo positiva o sin prueba de embarazo en la línea de base. Las mujeres posmenopáusicas deben haber tenido amenorrea durante al menos 12 meses para que se considere que no tienen potencial reproductivo. Los hombres y las mujeres sexualmente activos (en edad fértil) que no estén dispuestos a practicar la anticoncepción (método anticonceptivo de barrera u oral) desde la fase de cribado hasta 1 mes después del último tratamiento del ensayo.
• Toxicidad residual CTCAE ≥ Grado 2 de cualquier terapia antitumoral previa, con la excepción de alopecia de grado 2 o neuropatía de grado 2.
• trastornos oculares activos, que incluyen queratitis, queratitis ulcerosa o sequedad ocular grave.