Evaluación de la seguridad y la eficacia del tratamiento con melfalán a dosis altas administrado directamente en el hígado, seguido de tratamiento con un fármaco oncológico aprobado o con el fármaco oncológico aprobado solo, en pacientes con cáncer colorrectal metastásico con enfermedad hepática predominante.

Criterios de inclusión:

• Diagnóstico histológico confirmado de cáncer colorrectal metastásico y metástasis de CRC demostradas histológica o citológicamente que ocupen el 50% o menos del parénquima hepático.
• El paciente debe presentar enfermedad metastásica predominantemente hepática. Se define como predominantemente hepática aquella en la que la mayor parte de la carga tumoral total se encuentra en el hígado, y las lesiones hepáticas no son resecables o tratables con ablación, o están asociadas con enfermedad extrahepática que hace que la intervención quirúrgica no sea curativa.
• La enfermedad en el hígado debe ser medible (según las pautas RECIST v.1.1) mediante tomografía computarizada (TC) y/o resonancia magnética (RM).
• Si existe evidencia de enfermedad metastásica extrahepática, esta debe ser limitada, y el componente de la enfermedad que pone en peligro la vida debe estar en el hígado. Se define la enfermedad extrahepática limitada en este protocolo de la siguiente manera: hasta 5 lesiones tumorales en el pulmón con el diámetro máximo no mayor de 2 cm y/o hasta 5 ganglios linfáticos que midan 2 cm o menos por lesión; lesiones solitarias tratadas de forma definitiva sin signos de progresión en los últimos 6 meses.
• Las exploraciones utilizadas para determinar la elegibilidad (TC de tórax/abdomen/pelvis y RM del hígado) deben realizarse dentro de los 28 días previos a la aleatorización.
• Tratamiento previo y progresión tras o después de, o intolerancia a, quimioterapia basada en fluoropirimidinas, oxaliplatino e irinotecán, una terapia biológica anti-VEGF y/o una terapia anti-EGFR si el RAS es de tipo salvaje (wild-type).
• ECOG PS de 0-1 dentro de los 14 días previos a la aleatorización.

Criterios de exclusión:

• Cirrosis de clase B o C de Child-Pugh o evidencia de hipertensión portal clínicamente significativa por antecedentes, endoscopia o estudios radiológicos (varices abdominales grandes, antecedentes de varices por endoscopia).
• Clasificación funcional de la Asociación Americana del Corazón de Nueva York II, III o IV o afección cardíaca activa, incluidos síndromes coronarios inestables (angina inestable o grave, infarto de miocardio reciente), empeoramiento o aparición de insuficiencia cardíaca congestiva, arritmias significativas o enfermedad valvular grave que supongan riesgos indebidos para la realización de anestesia general.
• Antecedentes o evidencia de enfermedad pulmonar clínicamente significativa que impida el uso de anestesia general.
• Antecedentes de trastornos hemorrágicos, presencia de metástasis cerebrales u otras anomalías intracraneales encontradas en la exploración radiológica basal que puedan poner al paciente en riesgo de hemorragia con anticoagulación.
• Varices conocidas con riesgo de hemorragia, incluidas varices esofágicas o gástricas medianas o grandes, úlcera péptica activa o antecedentes de hemoptisis reciente.
• Malignidad secundaria activa o antecedentes de cáncer invasivo tratado de forma definitiva recientemente en los últimos 2 años antes de la inclusión, con la excepción del cáncer de piel no melanoma.
• Lesiones peritoneales o masas abdominales grandes.
• Uso de fármacos inmunosupresores.
• Incapacidad para interrumpir temporalmente la terapia anticoagulante crónica.
• Infecciones bacterianas activas con manifestaciones sistémicas.
• Infección viral activa, incluida la infección por hepatitis B y hepatitis C. NOTA: Se permite la excepción de pacientes con anticuerpos contra el antígeno del núcleo de la hepatitis B (HBc) positivos, o antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg) positivos, pero con ADN negativo.
• Reacción alérgica grave al contraste yodado que no pueda controlarse mediante la administración previa de antihistamínicos y esteroides.
• Antecedentes o hipersensibilidad conocida a la melfalán o a los componentes del sistema melfalán/HDS.
• Antecedentes de hipersensibilidad conocida a la heparina o presencia de trombocitopenia inducida por heparina.
• Trastorno endocrino no controlado, incluido el diabetes mellitus, hipotiroidismo o hipertiroidismo.
• Recibió terapia antitumoral, incluida radioterapia o agente de investigación, para cualquier indicación ≤ 30 días antes de la aleatorización.
• Tratamiento previo con trifluridina-tipiracil.
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición similar a la trifluridina/tipiracil o a cualquiera de sus excipientes.
• Problemas hereditarios de intolerancia a la galactosa, deficiencia total de lactasa o malabsorción de glucosa-galactosa.
• Antecedentes de reacciones alérgicas o hipersensibilidad al bevacizumab o a cualquiera de sus excipientes.
• Antecedentes de hipersensibilidad a productos de células de ovario de hámster chino u otros anticuerpos humanos o humanizados recombinantes.
• Contraindicaciones para el bevacizumab, que incluyen hipertensión no controlada, antecedentes de fístula activa o perforación intestinal (a menos que se trate de un tumor primario resecado), antecedentes de AIV o evento trombótico arterial en el último año, o antecedentes de evento trombótico venoso en los últimos 30 días.
• Evidencia de trombosis de la vena hepática o vena porta.
• Quimioembolización o radioembolización hepática previa o terapia previa de infusión hepática arterial.