Cetuximab en administración continua o intermitente, combinado con FOLFIRI, como tratamiento de primera línea en pacientes con cáncer colorrectal metastásico (mCRC) con RAS/BRAF tipo salvaje.

Criterios de inclusión:

1. Consentimiento informado firmado por el paciente.

2. Adenocarcinoma irresecable de colon o recto en estadio IV de la UICC, confirmado histológicamente.

3. Estado tumoral RAS/BRAF wild-type confirmado a nivel local (exones 2, 3 y 4 de KRAS y NRAS, exón 11/15 de BRAF).

a) Nota: Se permiten un máximo de dos ciclos de FOLFIRI antes del inicio del tratamiento de inducción, hasta que se complete el informe de la caracterización molecular.

4. Estado RAS/BRAF wild-type confirmado centralmente mediante biopsia líquida durante la fase de selección.

5. Edad igual o superior a 18 años en el momento de la firma del consentimiento informado.

6. Estado funcional ECOG de 1 o inferior.

7. Presencia de al menos una lesión de referencia medible según los criterios RECIST 1.1.

8. Disponibilidad de tejido tumoral archivado.

9. Consentimiento para el almacenamiento, la caracterización molecular y genética del material tumoral y la sangre.

10. Función adecuada de la médula ósea:

1. Leucocitos ≥ 3,0 x 109/L con neutrófilos ≥ 1,5 x 109/L.

2. Trombocitos ≥ 100 x 109/L.

3. Hemoglobina ≥ 8 g/dL.

11. Función hepática adecuada:

1. Bilirrubina sérica ≤ 1,5 veces el límite superior de la normalidad (LSN).

2. ALAT y ASAT ≤ 2,5 veces el LSN (en presencia de metástasis hepáticas, ALAT y ASAT ≤ 5 veces el LSN).

3. INR < 1,5 y aPTT < 1,5 veces el LSN (pacientes sin anticoagulación). Se permite la anticoagulación terapéutica si el INR y el aPTT se han mantenido estables dentro del rango terapéutico durante al menos 2 semanas.

12. Función renal adecuada:

a) Depuración de creatinina (calculada según Cockcroft y Gault) ≥ 50 ml/min.

13. Metabolismo competente de fluorouracilo, definido como:

1. Tratamiento previo con 5-FU o capecitabina sin toxicidad inusual O

2. Si se realiza la prueba, prueba de deficiencia de DPD normal según el estándar del centro de estudio O

3. Si se realiza la prueba, en pacientes con prueba de deficiencia de DPD con una puntuación de actividad CPIC de 1,0 a 1,5, la dosis de fluoropirimidina debe reducirse en un 50 %.

14. Las mujeres en edad fértil (MUF) y los hombres deben aceptar el uso de métodos anticonceptivos altamente eficaces (índice de Pearl <1) o practicar la abstinencia sexual completa durante el estudio y durante al menos 6 meses después de la última administración del medicamento del estudio. Se considerará que una mujer está en edad fértil a menos que tenga al menos 50 años y, además, haya pasado por la menopausia durante al menos 2 años o haya sido esterilizada quirúrgicamente. Para los hombres: con parejas femeninas en edad fértil, los hombres deben abstenerse o usar un preservativo más un método anticonceptivo adicional que, en conjunto, den como resultado una tasa de fracaso inferior al 1 % anual durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del tratamiento del estudio. Los hombres deben abstenerse de donar esperma durante el mismo período. Con parejas femeninas embarazadas, los hombres deben abstenerse o usar un preservativo durante el período de tratamiento y durante 6 meses después de la última dosis del medicamento del estudio para evitar exponer al embrión.

Criterios de exclusión:

1. Evidencia de una mutación RAS o BRAF (exones 2, 3 y 4 de KRAS/NRAS o exón 15 de BRAF) en el tumor (demostrado en el tumor primario o en la metástasis) o en la biopsia líquida durante la fase de selección.

2. Quimioterapia previa para el cáncer colorrectal, con la excepción del tratamiento adyuvante, completada al menos 6 meses antes de la firma del consentimiento informado.

3. Insuficiencia cardíaca de clase III o superior de la Asociación Cardíaca de Nueva York según el juicio del investigador.

4. Infarto de miocardio, angioplastia con balón (PTCA) con o sin stent y accidente cerebrovascular en los últimos 12 meses antes de la aleatorización.

5. Angina de pecho inestable.

6. Arritmia cardíaca inestable > grado 2 NCI CTCAE a pesar de la terapia antiarrítmica.

7. Infección activa no controlada según el criterio del investigador.

8. Fibrosis pulmonar preexistente o neumonitis inmunitaria.

9. Tratamiento adicional contra el cáncer (quimioterapia, radioterapia, inmunoterapia u hormonoterapia) durante el tratamiento del estudio en primera y tercera línea (los tratamientos que se realizan como parte de un enfoque de tratamiento antroposófico u homeopático, por ejemplo, la terapia con muérdago, no representan un criterio de exclusión).

10. Participación en un estudio clínico o tratamiento con fármacos experimentales dentro de los 30 días anteriores a la firma del consentimiento informado o dentro de un período de 5 vidas medias de las sustancias administradas en un estudio clínico o durante un tratamiento con fármacos experimentales antes de la firma del consentimiento informado, según el período que sea más largo, o participación simultánea en otro estudio mientras se participa en el estudio.

11. Hipersensibilidad o reacción alérgica conocida a cualquiera de las siguientes sustancias: 5-fluorouracilo, ácido folínico, cetuximab, irinotecán y sustancias químicamente relacionadas y/o hipersensibilidad a cualquiera de los componentes de las formulaciones de las sustancias mencionadas, incluidas las reacciones de hipersensibilidad conocidas a los anticuerpos monoclonales de grado ≥ 3 NCI CTC.

12. Hipersensibilidad conocida a los productos celulares de hámster chino (CHO) u otros anticuerpos monoclonales humanos o humanizados recombinantes.

13. Pacientes con metástasis cerebrales conocidas o enfermedad leptomeningea. En caso de sospecha clínica de metástasis cerebrales, se debe realizar una TC o una resonancia magnética craneal para descartar metástasis cerebrales antes de la inclusión en el estudio.

14. Antecedentes de oclusión intestinal aguda o subaguda, enfermedad inflamatoria intestinal, colitis inmunitaria o diarrea crónica.

15. Carcinosis peritoneal sintomática.

16. Heridas, úlceras o fracturas óseas graves que no cicatrizan.

17. Necesidad de vacunación con vacunas vivas, incluidas las vacunas vivas atenuadas, al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento de inducción hasta 6 meses después de la administración de los medicamentos del estudio.

18. Diátesis hemorrágica o trombofilia conocida.

19. Deficiencia de glucuronidación conocida (síndrome de Gilbert) (no se requiere una evaluación específica).

20. Tratamiento con análogos de nucleósidos, incluido sorivudina o brivudina, dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento de inducción o necesidad de tratamiento antiviral concomitante con sorivudina o brivudina o análogos.

21. Antecedentes de un segundo cáncer primario durante los últimos 5 años antes de la firma del consentimiento informado o durante la participación en el estudio, con la excepción de un carcinoma de células basales o carcinoma de células escamosas de la piel o un carcinoma cervical in situ, si estos fueron tratados de forma curativa.

22. Abuso activo de alcohol o drogas.

23. Cualquier evento adverso significativo que no se haya resuelto adecuadamente, enfermedad o condición médica concomitante aguda o crónica grave, incluidas las condiciones psiquiátricas (incluida la ideación o el comportamiento suicida reciente, es decir, en el último año, o activo) o anomalías de laboratorio que puedan aumentar el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del tratamiento del estudio o que puedan interferir con la interpretación de los resultados del estudio y, según el juicio del investigador, harían que el paciente no fuera adecuado para la inclusión en este estudio.

24. Capacidad legal ausente o restringida.

25. Pacientes que están institucionalizados por orden de un tribunal o autoridad pública.

26. Pacientes que podrían depender del patrocinador/investigador o del centro de ensayo.