Botensilimab, balstilimab y radioterapia estereotáctica ablativa (SBRT) en el cáncer colorrectal.

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben tener adenocarcinoma de origen colorrectal confirmado histológica o citológicamente.
• Estado MSS o pMMR confirmado por inmunohistoquímica (IHC) o PCR.
• Deben tener al menos 1 lesión hepática medible (≥ 1 cm) previamente no irradiada, susceptible de ablación con radioterapia y que cumpla con las restricciones de dosis. Se permite un máximo de 5 lesiones hepáticas, siempre y cuando todas sean susceptibles de ablación con radioterapia y cumplan con las restricciones de dosis. Deben tener al menos 1 lesión extrahepática medible (≥ 1 cm) no irradiada, fuera del campo de la radioterapia. Idealmente, los pacientes deben tener una segunda lesión no irradiada, fuera del campo de la radioterapia, que sea susceptible de biopsias emparejadas.
• Deben haber recibido o tener intolerancia confirmada a 5-FU, oxaliplatino e irinotecán (en cualquier combinación).
• Edad ≥ 18 años
• Estado funcional ECOG ≤ 1
• Esperanza de vida superior a 3 meses.
• Los participantes deben cumplir con los siguientes criterios de función orgánica y de médula ósea, según se define a continuación:

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) ≥ 1500 /mcL
• Glóbulos blancos (WBC) ≥ 2000 /mcL
• Plaquetas (PLT) ≥ 100.000 /mcL
• Hemoglobina (HGB) ≥ 8 g/dL sin transfusión en las 2 semanas previas a la medición
• AST y ALT ≤ 2,5 x LSN
• Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN O < 3 mg/dL para los participantes con síndrome de Gilbert
• Depuración de creatinina ≥ 40 mL/min si se calcula utilizando la fórmula de Cockcroft-Gault
• Se sabe que los efectos de la radiación sobre el feto humano en desarrollo son teratogénicos y no se ha establecido la seguridad de botensilimab y balstilimab en mujeres embarazadas y sus fetos.

--Las mujeres en edad fértil (WOCBP) y los hombres con parejas en edad fértil (WOCBP) deben aceptar el uso de medidas anticonceptivas altamente eficaces a partir del cribado y durante 5 meses (180 días) después de la última dosis de balstilimab y/o botensilimab.

• Las WOCBP deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG).
• Los participantes con una neoplasia previa o concurrente cuya historia natural o tratamiento no tenga el potencial de interferir con la evaluación de la seguridad o la eficacia del régimen de investigación son elegibles para este ensayo.
• Capacidad para comprender y disposición para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

Criterios de exclusión:

• Los participantes que hayan recibido quimioterapia, terapia dirigida con moléculas pequeñas o terapia del estudio en los 14 días anteriores al inicio del tratamiento del protocolo, o aquellos que no se hayan recuperado (es decir, ≤ Grado 1 o en la línea de base) de los eventos adversos debido a los agentes administrados hace más de 2 semanas.

• EXCEPCIÓN: Se permite a los participantes con neuropatía ≤ Grado 2.
• Si el participante recibió una cirugía mayor, debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o las complicaciones de la intervención antes de iniciar el tratamiento del protocolo.
• Enfermedad autoinmune activa conocida o sospechada
• Afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (＞ 10 mg diarios de equivalentes de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores en los 14 días anteriores a la administración del fármaco del estudio.

--EXCEPCIONES: Se permiten los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de reemplazo de adrenal > 10 mg diarios de equivalentes de prednisona en ausencia de enfermedad autoinmune activa. Se permite a los sujetos utilizar corticosteroides tópicos, oculares, intraarticulares, intranasales e inhalatorios (con absorción sistémica mínima). Se permiten las dosis de reemplazo fisiológicas de corticosteroides sistémicos, incluso si son > 10 mg/día de equivalentes de prednisona. Se permite un curso breve de corticosteroides para la profilaxis (por ejemplo, alergia al medio de contraste) o para el tratamiento de afecciones no autoinmunes (por ejemplo, reacción de hipersensibilidad de tipo tardío causada por un alérgeno de contacto).

• TB (Bacillus Tuberculosis) positiva en el cribado. NOTA: no se permite la prueba cutánea. Son aceptables las pruebas basadas en el ensayo de liberación de interferón gamma (IGRA), como QuantiFERON TB Gold y las pruebas T-Spot TB.
• Obstrucción intestinal parcial o completa en los últimos 3 meses, signos/síntomas de obstrucción intestinal o evidencia radiológica conocida de obstrucción inminente.
• Ascitis refractaria definida como que requiere 2 o más paracentesis terapéuticas en las últimas 4 semanas, o ≥ veces en los últimos 90 días, o ≥ veces en las últimas 2 semanas antes de la inclusión en el estudio, o que requiere diuréticos en las 2 semanas previas a la inclusión en el estudio.
• Antecedentes conocidos de infección activa o crónica por VHB o VHC
• Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. Estos participantes tienen un mayor riesgo de infecciones letales cuando se les trata con terapia supresora de la médula ósea.

--EXCEPCIONES: Los pacientes con CD4 > 200 células/mm3 y/o carga viral indetectable son elegibles.

• Enfermedad intercurrente no controlada, que incluye, entre otras, infección activa o en curso, insuficiencia cardíaca congestiva sintomática, angina inestable, arritmia cardíaca o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.
• Trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del ensayo.
• La participante está embarazada, amamantando, tiene la intención de concebir o tener hijos dentro de la duración prevista del ensayo, comenzando con la visita de consentimiento hasta 120 días para las mujeres y 120 días para los hombres, después de la última dosis del tratamiento del estudio.

Existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en los lactantes debido al tratamiento de la madre con radiación; la lactancia debe suspenderse si la madre recibe radiación.

• Antecedentes conocidos de, o cualquier evidencia de, neumonitis no infecciosa activa.
• Infección activa que requiere terapia sistémica.
• Ha recibido una vacuna viva en los 30 días anteriores al inicio previsto de la terapia del estudio. Las vacunas contra la gripe intranasal (por ejemplo, Flu-Mist®) son vacunas atenuadas vivas y no están permitidas.

--EXCEPCIÓN: Las vacunas contra la gripe estacionales para inyección son generalmente vacunas contra la gripe inactivadas y están permitidas.

• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a cualquiera de los fármacos del estudio.
• Antecedentes de reacciones de hipersensibilidad graves a cualquier anticuerpo monoclonal.
• Metástasis cerebrales no controladas. Los participantes tratados con radiación hace > 4 semanas antes del registro, con estudios de seguimiento que muestran control, son elegibles.
• Participantes que presenten diarrea activa significativa.